Bula do VENCLEXTA 100 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 120

VENCLEXTA®

(venetoclax)

ABBVIE FARMACÊUTICA LTDA.

COMPRIMIDO REVESTIDO

10 MG, 50 MG e 100 mg AbbVie Farmacêutica LTDA Av. Guido Caloi, 1935 ? 1º andar ? Bloco C Santo Amaro São Paulo ? SP, Brasil, CEP 05802?140 +55 11 3598.6651 abbvie.com AbbVie Farmacêutica LTDA Avenida Jornalista Roberto Marinho, 85 ? 7º andar Brooklin São Paulo ? SP, Brasil, CEP 04576?010 +55 11 4573.5600 abbvie.com

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO VENCLEXTA®

venetoclax

APRESENTAÇÕES:

- Tratamento inicial 1º mês: caixa com 42 comprimidos revestidos divididos em 4 embalagens semanais contendo:

Semana 01 (cartela amarela): 14 comprimidos revestidos com 10 mg de venetoclax.

Semana 02 (cartela rosa): 7 comprimidos revestidos com 50 mg de venetoclax.

Semana 03 (cartela verde): 7 comprimidos revestidos com 100 mg de venetoclax.

Semana 04 (cartela roxa): 14 comprimidos revestidos com 100 mg de venetoclax.

- Tratamento semanal avulso de 10 mg : cartela amarela contendo 14 comprimidos revestidos com 10 mg de venetoclax.

- Tratamento semanal avulso de 50 mg: cartela rosa contendo 7 comprimidos revestidos com 50 mg de venetoclax.

- Tratamento mensal de manutenção: embalagem contendo 120 comprimidos revestidos com 100 mg de venetoclax.

USO ORAL USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido de VENCLEXTA® (venetoclax) de 10 mg contém:

venetoclax . . . . . . . . ? . . . . . . . . 10 mg Excipientes: copovidona, polissorbato 80, dióxido de silício, fosfato de cálcio dibásico, estearilfumarato de sódio, água purificada, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro amarelo.

Cada comprimido revestido de VENCLEXTA® (venetoclax) de 50 mg contém:

venetoclax . . . . . . . . ? . . . . . . . . 50 mg Excipientes: copovidona, polissorbato 80, dióxido de silício, fosfato de cálcio dibásico, estearilfumarato de sódio, água purificada, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto.

Cada comprimido revestido de VENCLEXTA® (venetoclax) de 100 mg contém:

venetoclax . . . . . . . . ? . . . . . . . . 100 mg Excipientes: copovidona, polissorbato 80, dióxido de silício, fosfato de cálcio dibásico, estearilfumarato de sódio, água purificada, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro amarelo.

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II) INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

Leucemia Linfocítica Crônica VENCLEXTA® (venetoclax) é indicado para o tratamento da Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) em pacientes adultos Leucemia Mieloide Aguda VENCLEXTA® (venetoclax), em combinação com um agente hipometilante, ou em combinação com citarabina em baixa dose, é indicado para pacientes recémdiagnosticados com Leucemia Mieloide Aguda (LMA) e que são inelegíveis para quimioterapia intensiva, a critério do médico.

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é um tipo de câncer que afeta os glóbulos brancos, chamados linfócitos B, e os linfonodos. Na LLC, os linfócitos B se multiplicam mais rapidamente e vivem por mais tempo, de modo que há muitos deles no sangue.

Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é um câncer das células precursoras mieloides do sangue (blastos mieloides). As alterações nestas células impedem que os blastos mieloides se tornem células sanguíneas maduras. Como resultado, há um acúmulo de blastos imaturos na medula e no sangue. Por sua vez, há muito poucos glóbulos vermelhos, plaquetas e granulócitos (tipo de glóbulo branco).

VENCLEXTA® (venetoclax) pertence a um grupo de medicamentos chamados inibidores da célula de linfoma B (Bcl-2). VENCLEXTA® (venetoclax) funciona bloqueando esta proteína no corpo. Esta é uma proteína que ajuda as células cancerosas a sobreviverem. O bloqueio desta proteína ajuda a matar e reduzir o número de células cancerosas. Ele também retarda o agravamento (piora) da doença.

A superexpressão da Bcl-2 tem sido demonstrada em várias doenças malignas do sangue e tumores sólidos, e tem sido implicada como um fator de resistência para determinados agentes terapêuticos. VENCLEXTA® (venetoclax) se liga diretamente à Bcl-2, ativando a morte celular programada, chamada de apoptose.

Seu médico dará a orientação necessária com relação ao tempo médio estimado para o início da ação terapêutica do medicamento.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Em pacientes com LLC, VENCLEXTA® (venetoclax) não deve ser administrado em combinação a outros medicamentos que inibam fortemente a enzima do fígado CYP3A, no início do tratamento e durante a fase de escalonamento de dose (veja em ?4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? ? Interações Medicamentosas? e ?6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO??).

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Advertências e precauções:

-2- - Síndrome da Lise Tumoral (SLT) Pacientes com uma elevada carga tumoral (quantidade de células cancerosas no corpo), apresentaram SLT quando tratados com VENCLEXTA® (venetoclax), um evento adverso grave que pode levar à morte (veja em ?8.

QUAIS OS MALES QUE ESTE

MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR??). A SLT é causada pela ruptura rápida das células cancerosas. Quando as células cancerosas são destruídas, libertam o seu conteúdo, conduzindo a níveis elevados de certas substâncias químicas (por exemplo, ácido úrico, potássio, fósforo) e baixos níveis de cálcio no sangue. Altos, ou baixos, níveis destas substâncias podem causar sérios danos aos rins e a outros órgãos, podendo levar à insuficiência renal súbita ou morte. As alterações no seu sangue que podem levar a SLT podem não ter sintomas. É muito importante realizar exames de sangue, a fim de tratar e prevenir a SLT. Os sintomas que podem estar associados com a morte celular rápida ou a SLT são: febre, calafrios, náusea , vômito, confusão, falta de ar, convulsão, arritmia cardíaca (batimento cardíaco irregular), urina escura ou turva, cansaço pouco comum, dor muscular e desconforto nas articulações. Se você notar qualquer um destes sintomas, contate o seu médico imediatamente.

Antes de começar a utilizar VENCLEXTA® (venetoclax), o seu médico fará exames de sangue e um exame (por exemplo, uma tomografia computadorizada) para determinar o risco de SLT. É importante manter seus agendamentos programados para exames de sangue.

Para ajudar a evitar a SLT, beba 6 a 8 copos (aproximadamente 1,5 a 2 litros) de água por dia, especialmente a partir dos 2 dias anteriores e no dia da sua primeira dose de VENCLEXTA® (venetoclax), e a cada vez que a dose for aumentada.

VENCLEXTA® (venetoclax) pode causar uma rápida redução do tumor e, portanto, representa um risco para SLT no início e durante a fase de escalonamento de dose.

Alterações nos eletrólitos consistentes à SLT, que exigem rápido gerenciamento, podem ocorrer logo nas primeiras 6-8 horas após a primeira dose de VENCLEXTA® (venetoclax) e em cada aumento de dose.

O risco de SLT é constante, com base em vários fatores, incluindo comorbidades.

Pacientes com uma elevada carga tumoral estão em maior risco de SLT quando o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) é iniciado (veja em ?6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO??). Uma função renal reduzida aumenta ainda mais este risco. Você deve ser avaliado pelo médico quanto ao risco de SLT. Seu médico pode lhe dar medicamentos para ajudar a prevenir a SLT. Seu médico pode interná-lo antes do início do tratamento para a administração de fluídos por via intravenosa (na veia), realizar exames de sangue e verificar se há SLT. O médico deve monitorar sua composição sanguínea e gerenciar prontamente as anormalidades. O médico poderá interromper a dose se for necessário ou empregar medidas mais intensivas (hidratação intravenosa, monitoramento frequente e hospitalização) com o aumento do risco global (veja em ?6.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO??).

O uso concomitante de VENCLEXTA® (venetoclax) e um inibidor forte ou moderado da CYP3A aumentam a exposição de venetoclax e podem aumentar o risco de SLT no início e durante a fase de escalonamento de dose (veja em ?6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? ? Posologia e ?4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? ? Interações Medicamentosas?).

-3- Além disso, os inibidores da P-gp podem aumentar a exposição ao venetoclax (veja em

?4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? ?

Interações Medicamentosas?).

- Neutropenia Foram apresentadas neutropenias (diminuição do número de neutrófilos, glóbulos brancos responsáveis pela defesa do organismo) de grau 3 ou 4 em pacientes com LLC tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) (veja em ?8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR??). Em pacientes com LMA, neutropenias de grau 3 ou 4 são comuns antes do início do tratamento. A contagem de neutrófilos pode piorar com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com um agente hipometilante ou com citarabina em baixa dose. A neutropenia pode recorrer com ciclos subseqüentes da terapia. Durante todo o período do tratamento, os exames de sangue completos devem ser monitorados pelo seu médico. Interrupções da dose ou reduções da dose são recomendadas no caso de neutropenia grave. Devem ser consideradas medidas de suporte, incluindo antimicrobianos para qualquer sinal de infeção e o uso profilático de fatores de crescimento (por exemplo, G-CSF) (veja em ?6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? ? Posologia,

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? e ?4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE

MEDICAMENTO? ? Interações Medicamentosas?).

- Infecções graves Infecções graves, incluindo eventos de sepse e eventos com desfecho fatal, foram relatadas em pacientes tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) (veja em ?4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO??). Você deve ser monitorado e tratado imediatamente pelo seu médico quanto a febre e quaisquer sintomas de infecção. Interrompa a dosagem, caso solicitado pelo seu médico.

- Imunizações A segurança e eficácia de imunizações com vacinas de vírus atenuado durante ou após o uso de VENCLEXTA® (venetoclax) não foram estudadas. Você não deve receber vacinas vivas durante e após o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) até a recuperação das células B.

Cuidados e advertências para populações especiais:

- Reprodução, gravidez e lactação Estudos em animais demonstraram toxicidade embriofetal.

Dados em animais: em estudos de desenvolvimento embrionário e fetal, VENCLEXTA® (venetoclax) foi administrado em camundongos fêmeas e coelhas grávidas para avaliar os efeitos potenciais após a implantação e subsequente desenvolvimento embrionário e fetal durante os respectivos períodos de gestação. Em camundongos, venetoclax foi associado com o aumento da perda pós-implantação e diminuição do peso corpóreo fetal em 150 mg/kg/dia (exposição materna de aproximadamente 1,2 vezes a exposição AUC humana na dose de 400 mg). Em coelhas, 300 mg/kg/dia de venetoclax produziu toxicidade materna, mas nenhuma toxicidade fetal (exposição materna de aproximadamente 0,2 vezes a exposição AUC humana na dose de 400 mg). Não foi observada teratogenicidade nos camundongos ou coelhas. Adicionalmente, o M27, principal produto do metabolismo de -4- venetoclax que também possui atividade inibidora da Bcl-2, quando administrado na dose máxima viável de 250 mg/kg/dia em um estudo de desenvolvimento embriofetal de camundongo não produziu toxicidade embriofetal ou teratogênese. A dose de M27 de 250 mg/kg/dia resultou em exposições maternas que foram aproximadamente 9 vezes a exposição AUC humana a uma dose de 400 mg/dia de VENCLEXTA® (venetoclax).

Reprodução: mulheres com potencial reprodutivo devem fazer o teste de gravidez antes do início de VENCLEXTA® (venetoclax). Mulheres com potencial reprodutivo devem usar um contraceptivo efetivo durante todo o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) e no mínimo 30 dias após a última dose. Com base nos resultados obtidos em animais, a fertilidade masculina pode ser comprometida pelo tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax).

Gravidez: VENCLEXTA® (venetoclax) não deve ser utilizado durante a gravidez. Não existem dados adequados e bem controlados sobre o uso de VENCLEXTA® (venetoclax) em mulheres grávidas. Os estudos com animais mostraram toxicidade embrionária e fetal.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação: a excreção de VENCLEXTA® (venetoclax) ou seus metabólitos no leite humano é desconhecida. Dados disponíveis em estudos com animais mostraram excreção de venetoclax/metabólitos de venetoclax no leite desses animais. O risco para recémnascidos e/ou lactentes não pode ser excluído. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax).

- Uso em crianças A segurança e eficácia de VENCLEXTA® (venetoclax) em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foi estabelecida.

- Uso em idosos Não é necessário ajuste específico de dose para os pacientes idosos (?65 anos). Não foram observadas diferenças clinicamente significativas em segurança ou eficácia entre pacientes

- Insuficiência renal Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes com insuficiência renal. Não é necessário qualquer ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (CrCl ? 30 mL/min). A dose recomendada não foi determinada para pacientes com insuficiência renal grave (CrCl

Pacientes com função renal diminuída (CrCl

- Insuficiência hepática Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada.

-5- Recomenda-se uma redução da dose de 50% durante o tratamento em pacientes com insuficiência hepática grave. O monitoramento desses pacientes deve ser realizado mais de perto quanto aos sinais de toxicidade.

- Efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos de VENCLEXTA® (venetoclax) na habilidade de dirigir ou operar máquinas. VENCLEXTA® (venetoclax) tem pouca ou nenhuma influência na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

- Abuso de drogas e dependência Não há dados disponíveis quanto ao uso de VENCLEXTA® (venetoclax) e o abuso ou dependência de drogas.

Interações medicamentosas:

- Efeitos de outros medicamentos em VENCLEXTA® (venetoclax) VENCLEXTA® (venetoclax) é predominantemente metabolizado pela enzima CYP3A4.

o Inibidores da CYP3A A coadministração de cetoconazol aumentou a Cmax de venetoclax em 130% e a AUC? em 540%.

A coadministração de ritonavir aumentou a Cmax de venetoclax em 140% e a AUC em 690%.

Em comparação com 400 mg de venetoclax administrados isoladamente, a administração concomitante de posaconazol com 50 mg e 100 mg de venetoclax resultou em aumento de 61% e 86% na Cmax de venetoclax, respectivamente. A AUC24 do venetoclax foi 90% e 144% maior, respectivamente.

Para pacientes que requerem o uso concomitante de VENCLEXTA® (venetoclax) com inibidores fortes da CYP3A (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, ritonavir) ou inibidores moderados da CYP3A (por exemplo, ciprofloxacino, diltiazem, dronedarona, eritromicina, fluconazol, verapamil) a administração deve ser realizada de acordo com a Tabela 05. Você deve ser monitorado de perto para sinais de toxicidade ao VENCLEXTA® (venetoclax). (veja em ?6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? ? Posologia?).

Retome a dose de VENCLEXTA® (venetoclax) que estava sendo administrada antes do início do uso do inibidor da CYP3A, 2 a 3 dias após a descontinuação do uso do inibidor (veja em ?6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? ? Posologia?).

Evite produtos a base de toranja (grapefruit), laranja-azeda e carambola durante o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax), uma vez que contém inibidores da CYP3A.

o Inibidores da OATP1B1/1B3 e P-gp A coadministração de uma dose única de rifampicina, uma inibidora da OATP1B1 e P-gp, aumentou a Cmax de venetoclax em 106% e a AUC? em 78%.

Evite o uso concomitante de venetoclax com inibidores da P-gp (ex: amiodarona, captopril, carvedilol, ciclosporina, felodipino, quercetina, quinidina, ranolazina, ticagrelor) no início e durante a fase de escalonamento de dose. Se for necessário utilizar um inibidor da P-gp, monitore atentamente os sinais de toxicidades.

-6- o Indutores da CYP3A A coadministração de rifampicina, um forte indutor da CYP3A, uma vez ao dia, diminuiu a Cmax de venetoclax para 42% e a AUC? para 71%. Evitar o uso de VENCLEXTA® (venetoclax) com indutores fortes da CYP3A (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, Erva-de-São-João) ou indutores moderados da CYP3A (por exemplo, bosentana, efavirenz, etravirina, modafinila, nafcilina). Considerar tratamentos alternativos com menos indutores da CYP3A .

o Azitromicina O uso concomitante de venetoclax com azitromicina diminuiu a Cmax de venetoclax em 25% e o AUC? em 35%. Não é necessário ajuste de dose quando o venetoclax é coadministrado com azitromicina.

- Efeitos de VENCLEXTA® (venetoclax) em outros medicamentos:

o Varfarina Em um estudo de interação medicamento-medicamento em pacientes saudáveis, uma administração única de venetoclax com varfarina resultou em um aumento de 18% para 28% na Cmax e na AUC? da R-varfarina e S-varfarina. Uma vez que venetoclax não foi administrado em estado estacionário, recomenda-se que a razão normalizada internacional (INR) seja cuidadosamente monitorada em pacientes recebendo varfarina.

o Substratos de P-gp A administração de uma única dose de 100 mg de VENCLEXTA® (venetoclax) com digoxina resultou em um aumento de 35% na Cmax de digoxina e um aumento de 9% na AUC? de digoxina. Portanto, a coadministração de substratos P-gp de índice terapêutico estreito (por exemplo, digoxina, everolimo e sirolimo) com VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser evitada. Se um substrato de P-gp de índice terapêutico estreito deve ser usado, ele deve ser tomado pelo menos 6 horas antes de VENCLEXTA® (venetoclax).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser mantido em sua embalagem original e armazenado em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C).

Embalagem destinada ao tratamento de manutenção (frasco com comprimidos revestidos de 100 mg): Após aberto, válido por 30 dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

-7- Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas O comprimido revestido contendo 10 mg de venetoclax é apresentado como comprimido redondo, biconvexo, de coloração amarelo claro, com gravação ?V? em um dos lados e ?10? no outro.

O comprimido revestido contendo 50 mg de venetoclax é apresentado como comprimido oblongo, biconvexo, de coloração bege, com gravação ?V? em um dos lados e ?50? no outro.

O comprimido revestido contendo 100 mg de venetoclax é apresentado como comprimido oblongo, biconvexo, de coloração amarelo claro, com gravação ?V? em um dos lados e ?100? no outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Modo de uso:

VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser administrado por via oral, uma vez ao dia, até que seja observada a progressão da doença ou uma toxicidade inaceitável do paciente. Você deve administrar os comprimidos de VENCLEXTA® (venetoclax) com água e durante as refeições, preferencialmente sempre no mesmo horário do dia. VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser ingerido inteiro, não podendo ser mastigado, esmagado ou partido antes da ingestão.

Para ajudar a evitar a Síndrome da Lise Tumoral (SLT), é muito importante manter-se hidratado. Beba bastante água (06 a 08 copos ou 1,5 a 2L) durante todos os dias de tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax), especialmente nos 2 dias anteriores (Dia de Preparo 1 e Dia de Preparo 2) do início do tratamento da sua primeira dose de VENCLEXTA® (venetoclax), e a cada vez que a dose for aumentada.

Beba bastante água durante a administração de VENCLEXTA® (venetoclax), isso ajuda a reduzir o risco da Síndrome da Lise Tumoral (SLT). Durante as primeiras 04 semanas de tratamento, um guia calendário é disponibilizado para auxiliá-lo a acompanhar a quantidade de medicamento (concentração e número de comprimidos) e a quantidade de água que você deve tomar nos dias determinados.

Preencha a data da tomada de dose no calendário de cada semana mantendo assim um acompanhamento de sua dose e da quantidade de água a ser ingerida (06 a 08 copos ou 1,5 a 2L) nos dias marcados com ?Beba água?.

-8- Não coma ou tome suco de toranja (grapefruit), laranja-azeda (inclusive geleia) e carambola enquanto estiver usando VENCLEXTA® (venetoclax). Estes produtos podem aumentar a quantidade de venetoclax no sangue.

Posologia:

Leucemia Linfocítica Crônica VENCLEXTA® (venetoclax) é um medicamento de uso crônico e a duração do tratamento será de acordo com cada paciente. O seu médico indicará a duração do tratamento. Sempre tome o seu medicamento exatamente de acordo com as orientações de seu médico.

Você iniciará o tratamento com uma pequena dose de VENCLEXTA® (venetoclax) por 1 semana e gradualmente, seu médico aumentará a dose nas 4 semanas seguintes até a dose padrão completa. Tome a sua dose com a primeira refeição do dia e sempre no mesmo horário.

Se você estiver tomando medicamentos que podem ter interação com VENCLEXTA® (venetoclax), o seu médico pode optar por reduzir a dose inicial. Informe o seu médico sobre qualquer medicamento que você esteja, ou possa tomar.

- Dosagem durante o primeiro mês de tratamento A dose inicial de VENCLEXTA® (venetoclax) comprimidos revestidos é de 20 mg (2 comprimidos de 10 mg), uma vez ao dia, por 7 dias (Semana 01). A dose de VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser administrada de acordo com o escalonamento de dose semanal durante o primeiro mês de tratamento até uma dose diária recomendada de manutenção de 400 mg (4 comprimidos de 100 mg) a partir da Semana 05, conforme apresentado na tabela a seguir. O escalonamento de dose em 5 semanas, durante o primeiro mês de tratamento é desenhado para reduzir gradualmente a carga tumoral (diminuição do volume) e o risco da Síndrome de Lise Tumoral (SLT).

Tabela 01. Escalonamento de Dose durante o primeiro mês de tratamento em pacientes com LLC Semana Dose diária de VENCLEXTA® (venetoclax) 01 20 mg (2 comprimidos de 10 mg) 02 50 mg (1 comprimido de 50 mg) 03 100 mg (1 comprimido de 100 mg) 04 200 mg (2 comprimidos de 100 mg) 05 400 mg (4 comprimidos de 100 mg) - VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com rituximabe Inicie a administração de rituximabe após completar o cronograma da fase de escalonamento de dose com VENCLEXTA® (venetoclax) conforme Tabela 01 e tenha administrado a dose de 400 mg de VENCLEXTA® (venetoclax) durante 7 dias.

Continuar VENCLEXTA® (venetoclax) 400 mg, uma vez por dia, durante 24 meses a partir do ciclo 1 - dia 1 de rituximabe.

- VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com obinutuzumabe -9- VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser administrado por um total de 12 ciclos: 6 ciclos em combinação com obinutuzumabe, seguido de 6 ciclos de VENCLEXTA® (venetoclax) como agente único.

No Ciclo 1, dia 1, inicie a administração de 1000 mg de obinutuzumabe (a dose pode ser dividida em 100 mg e 900 mg nos dias 1 e 2, respectivamente). Administre 1000 mg nos dias 8 e 15 do Ciclo 1, e no dia 1 dos 5 ciclos subsequentes (total de 6 ciclos, 28 dias cada).

No Ciclo 1, dia 22, inicie a administração de VENCLEXTA® (venetoclax) de acordo com o cronograma de escalonamento de dose (veja Tabela 01), continuando até o dia 28 do ciclo 2. Após completar o cronograma de escalonamento de dose, os pacientes devem continuar a administração de 400 mg de VENCLEXTA® (venetoclax), uma vez ao dia, à partir do Ciclo 3, dia 1, de obinutuzumabe até o final do Ciclo 12.

Leucemia Mieloide Aguda A dose de VENCLEXTA® (venetoclax) para o tratamento de pacientes com Leucemia Mieloide Aguda depende do agente de combinação. O esquema posológico de VENCLEXTA® (venetoclax) (incluindo o escalonamento de dose) é apresentado na Tabela a seguir (Tabela 02). Inicie o agente hipometilante ou citarabina em baixa dose no Dia 1.

Tabela 02. Cronograma de dosagem para a fase de Escalonamento de Dose em Pacientes com LMA Dia Dose diária de VENCLEXTA® (venetoclax) 1 100 mg 2 200 mg 3 400 mg A partir do dia 4 400 mg em combinação com um agente hipometilante 600 mg Em combinação com citarabina em baixa dose VENCLEXTA® (venetoclax), em combinação com um agente hipometilante ou citarabina em baixa dose, deve ser continuado até que a progressão da doença ou toxicidade inaceitável sejam observadas.

Avaliação do Risco de Síndrome da Lise Tumoral (SLT):

Pacientes tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) podem desenvolver SLT. Consulte a seção apropriada abaixo para detalhes específicos sobre o seu gerenciamento.

Leucemia Linfocítica Crônica VENCLEXTA® (venetoclax) pode causar uma redução rápida do tumor e, com isso, apresentar um risco de SLT nas primeiras 5 semanas, durante o escalonamento de dose no - 10 - primeiro mês de tratamento. Podem ocorrer alterações nos eletrólitos, consistentes com SLT, que requerem um gerenciamento rápido pelo seu médico, já nas primeiras 06-08 horas após a primeira dose do produto e a cada aumento de dose.

O risco de SLT é contínuo e baseado em múltiplos fatores, incluindo comorbidades.

Pacientes com uma alta carga tumoral (por exemplo, qualquer linfonodo com diâmetro maior ou igual a 5 cm ou uma contagem absoluta de linfócitos alta [CAL ? 25x109/L]) tem um risco elevado de SLT quando o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) é iniciado. A função renal reduzida (clearance de creatinina [CrCl]

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO??).

O médico deve realizar avaliações da carga tumoral, incluindo avaliação radiográfica (por exemplo, tomografia computadorizada). O médico deve realizar avaliações da sua composição sanguínea (creatinina, ácido úrico, potássio, fósforo e cálcio) e também realizar a correção de anormalidades preexistentes antes do início do tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax).

Profilaxia para a Síndrome da Lise Tumoral:

Leucemia Linfocítica Crônica As medidas profiláticas listadas a seguir devem ser seguidas pelo seu médico. Caso haja um aumento geral do risco, o médico deve empregar medidas mais intensas (incluindo hospitalização).

- Hidratação: garantir hidratação adequada antes do início do tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) e durante o escalonamento de dose, especialmente no primeiro dia de cada escalonamento de dose. A administração intravenosa (na veia) de fluídos é indicada baseando-se no risco geral de SLT ou para pacientes que não mantêm uma hidratação oral adequada.

- Agentes anti-hiperuricêmicos: administrar agentes que reduzem o ácido úrico (por exemplo, alopurinol) em pacientes que apresentarem altos níveis de ácido úrico ou risco de SLT. Iniciar o tratamento entre 2 e 3 dias antes do início da terapia com VENCLEXTA® (venetoclax) e considerar a continuação durante o escalonamento de dose.

- Avaliações laboratoriais:

o Pré-dosagem: para todos os pacientes, monitorar a composição sanguínea antes do início do tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) para avaliar a função renal e para corrigir anormalidades preexistentes. Reavaliar a composição sanguínea antes do início de cada escalonamento de dose de VENCLEXTA® (venetoclax).

o Pós-dosagem: para pacientes com risco de SLT, monitorar a composição sanguínea nas 06-08 horas e 24 horas após o início do uso de VENCLEXTA® (venetoclax). Corrigir prontamente as anormalidades de eletrólitos e não administrar a próxima dose até que os resultados da composição sanguínea de 24 horas seja avaliada. Seguir o mesmo cronograma de monitoramento no início da dose de 50 mg e, em seguida, para os pacientes que continuam em risco, em doses subsequentes de escalonamento. Os exames de sangue devem ser realizados durante as primeiras 5 semanas de tratamento para o acompanhamento dos eventos adversos.

- 11 - - Hospitalização: com base na avaliação médica, alguns pacientes, especialmente os que apresentam um risco maior de SLT, podem exigir hospitalização na primeira dose de VENCLEXTA® (venetoclax) para medidas profiláticas mais intensivas e monitoramento após as primeiras 24 horas. Considerar a hospitalização também para cada escalonamento de dose subsequente baseando-se na reavaliação do risco (veja em ?4. O QUE DEVO

FAZER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO??).

Leucemia Mieloide Aguda As medidas profiláticas listadas a seguir devem ser adotadas pelo seu médico:

- Todos os pacientes devem ter uma contagem de glóbulos brancos

- Todos os pacientes devem receber medidas profiláticas, incluindo hidratação adequada e agentes anti-hiperuricêmicos antes do início da primeira dose e durante a fase de escalonamento de dose.

- Realize a avaliação bioquímica (potássio, ácido úrico, fósforo, cálcio e creatinina) e corrija as anormalidades preexistentes antes do início do tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax).

o Monitore os parâmetros bioquímicos sanguíneos para SLT na pré-dose, 6 a 8 horas após cada nova dose durante o escalonamento de dose, e 24 horas após atingir a dose final.

- Para pacientes com fatores de risco para SLT (como por exemplo, blastos circulantes, alta carga de leucemia na medula óssea, níveis elevados de LDH no pré-tratamento ou redução da função renal), medidas adicionais devem ser consideradas, incluindo aumento da monitorização laboratorial e redução da dose inicial.

Alteração da dose baseada na toxicidade:

Leucemia Linfocítica Crônica Pode ser necessária a interrupção e/ou redução da dose pelo seu médico. Para pacientes que tiveram uma interrupção da dose por mais de uma semana durante as primeiras 5 semanas de escalonamento de dose ou por mais de 2 semanas após completar a fase de escalonamento de dose, o risco da Síndrome de Lise Tumoral (SLT) deverá ser avaliado novamente para determinar se a reintrodução com uma dose reduzida é necessária (por exemplo, por todas ou por algumas etapas de escalonamento de dose) (veja em ?6.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? ? Posologia, Avaliação do Risco de Síndrome da Lise Tumoral (SLT) e Profilaxia para a Síndrome da Lise Tumoral?).

- Alteração da Dose pela Síndrome da Lise Tumoral (SLT) Se você apresentar alterações na composição sanguínea que sugerem a SLT, o médico deverá interromper a dose do dia seguinte. Se as alterações forem resolvidas dentro de 2448 horas da última dose, retome o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) com a mesma dose.

Para eventos de SLT clínicos ou alterações na composição sanguínea que exigem mais de 48 horas para resolução, reiniciar o tratamento com uma dose reduzida (veja Tabela 03).

Ao retomar o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax), após a interrupção devido à - 12 - SLT, siga as instruções em ?6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Profilaxia para a Síndrome da Lise Tumoral?.

- Alteração da dose por outras toxicidades Leucemia Linfocítica Crônica Interromper o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) por qualquer toxicidade nãohematológica de grau 3 ou 4, febre ou infecção por neutropenia de grau 3 ou 4, toxicidade hematológica de grau 4, exceto linfopenia (veja em ?4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? ? Advertências e Precauções?). Para reduzir o risco de infecção associado com neutropenia, pode ser coadministrado à VENCLEXTA® (venetoclax) um fator estimulador de colônia de granulócitos (G-CSE), se clinicamente indicado. Uma vez que a toxicidade diminua para grau 1 ou para o nível basal, a terapia com VENCLEXTA® (venetoclax) pode ser retomada com a mesma dose.

Se a toxicidade reaparecer, e por qualquer ocorrência subsequente, siga as diretrizes de redução de dose da Tabela 3 quando o tratamento for retomado com VENCLEXTA® (venetoclax) após a sua resolução. Pode ocorrer uma redução de dose maior a critério do médico.

Para pacientes que necessitam de uma redução de dose menor que 100 mg por mais de 2 semanas, considerar a interrupção do tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax).

Tabela 03. Redução de Dose pela Toxicidade durante o tratamento da LLC com VENCLEXTA® (venetoclax) Dose na interrupção Dose de retomadaa 400 mg 300 mg 300 mg 200 mg 200 mg 100 mg 100 mg 50 mg 50 mg 20 mg 20 mg 10 mg a Continue a dose de retomada por 1 semana antes de aumentar a dose.

Leucemia Mieloide Aguda Seu médico deve realizar o monitoramento da contagem sanguínea de modo frequente através do grau das citopenias. O manejo de algumas reações adversas (vide itens ?4. O

QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?? e ?8. QUAIS OS

MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR??) podem requerer a interrupção da dose ou a descontinuação permanente de VENCLEXTA® (venetoclax). A Tabela a seguir mostra as diretrizes de modificação de dose para toxicidades hematológicas.

Tabela 04. Modificações de dose recomendadas para toxicidadesa durante o tratamento da LMA com VENCLEXTA® (venetoclax) Evento Ocorrência Ação Toxicidades Hematológicas Neutropenia de grau 4, com Ocorrência antes de atingir Transfusão de ou sem febre ou infecção;

a remissão hemoderivados, administrar - 13 - ou trombocitopenia de grau 4 (vide item ?4. O QUE

DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE

MEDICAMENTO??) antimicrobianos profiláticos e terapêuticos, conforme indicação clínica.

Na maioria dos casos,

VENCLEXTA®

(venetoclax) e o agente hipometilante, ou ciclos de citarabina em baixa dose, não devem ser interrompidos devido à citopenias, até que se atinja a remissão.

Primeira ocorrência após Atrasar o ciclo de atingir a remissão e com tratamento subsequente de duração de pelo menos 7 VENCLEXTA® dias (venetoclax) e o agente hipometilante ou citarabina em baixa dose e monitorar a contagem sangüínea.

O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) pode ser administrado se clinicamente indicado para neutropenia. Uma vez que a toxicidade tenha sido resolvida para graus 1 ou 2, a terapia com

VENCLEXTA®

(venetoclax) pode ser retomada na mesma dose em combinação com agente hipometilante ou citarabina em baixa dose.

Ocorrências subsequentes Atrasar o ciclo de em ciclos após atingir a tratamento subsequente de remissão e com duração de VENCLEXTA® 7 dias ou mais (venetoclax) e agente hipometilante ou citarabina em baixa dose e monitorar as contagens sanguíneas.

O G-CSF pode ser administrado se clinicamente indicado para neutropenia. Uma vez que a - 14 - toxicidade tenha sido resolvida para grau 1 ou 2, a terapia com

VENCLEXTA®

(venetoclax) pode ser retomada na mesma dose e a duração reduzida em 7 dias para cada ciclo subseqüente.

a As reações adversas foram classificadas usando a classificação NCI CTCAE versão 4.0 - Alteração da Dose pelo uso de Inibidores da CYP3A O uso concomitante de VENCLEXTA® (venetoclax) com inibidores fortes ou moderados da CYP3A aumenta a exposição de VENCLEXTA® (venetoclax) (ou seja, Cmax e AUC) podendo aumentar o risco de SLT no início e durante a fase de escalonamento de dose.

Em pacientes com LLC, o uso concomitante de VENCLEXTA® (venetoclax) e um inibidor forte da CYP3A é contraindicado no início e durante a fase de escalonamento de dose (veja em ?3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO??).

Em todos os pacientes, se um inibidor da CYP3A deve ser utilizado, siga as recomendações para gerenciar as interações medicamentosas resumidas na Tabela 05.

Você deve ser monitorado de perto para quaisquer sinais de toxicidade (veja em ?6.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? - Alteração da dose por outras toxicidades?).

Retomar a mesma dose de VENCLEXTA® (venetoclax) entre 2 e 3 dias após a interrupção do inibidor da CYP3A (veja em ?6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? - Alteração da Dose por outras toxicidades? e ?4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? ? Interações Medicamentosas?).

Tabela 05.

Gerenciamento do potencial de interações de VENCLEXTA® (venetoclax) com inibidores da CYP3A Inibidores Início e fase de escalonamento de dose Dose diária constante (Após fase de escalonamento de dose)a Inibidor forte da

LLC

Contraindicado Reduzir a dose de CYP3A Dia 1 ? 10mg

VENCLEXTA®

Dia 2 ? 20mg (venetoclax) para 100

LMA

Dia 3 ? 50mg mg ou menos Dia 4 ? 100 mg ou menos ® Inibidor moderado Reduzir a dose de VENCLEXTA (venetoclax) em pelo menos da CYP3A 50% a Nos pacientes com LLC, evitar o uso concomitante de VENCLEXTA® (venetoclax) com inibidores fortes ou moderados de CYP3A. Considere medicamentos alternativos ou reduza a dose de VENCLEXTA® (venetoclax) conforme descrito na Tabela 05.

- 15 - Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Se você se esquecer de tomar uma dose de VENCLEXTA® (venetoclax) no período de 8 horas do horário em que normalmente toma o medicamento, deverá tomá-la o quanto antes, retomando o tratamento normalmente, de acordo com o escalonamento de dose e o horário habitual.

Se você se esquecer de tomar uma dose por mais de 8 horas do horário em que normalmente toma o medicamento, entre em contato com o seu médico. A dose esquecida NÃO deverá ser tomada, retomando o esquema de administração no dia seguinte, de acordo com o escalonamento de dose e o horário habitual.

Se você vomitar após a tomada da dose, não tomar uma dose adicional no dia. Tomar a próxima dose prescrita no horário habitual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

Experiência durante os estudos clínicos em LLC:

VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com obinutuzumabe - Estudo BO25323 (CLL14) A segurança de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com obinutuzumabe versus obinutuzumabe e clorambucil foi avaliada em um estudo aberto, randomizado (1:1) de fase 3 em pacientes com LLC não tratados previamente e com condições médicas coexistentes.

No momento da análise dos dados, a duração mediana da exposição ao venetoclax foi de 10,5 meses (intervalo: 1 a 13,5 meses) e ao obinutuzumabe e clorambucil por 6 e 12 ciclos, respectivamente.

No braço venetoclax + obinutuzumabe, eventos adversos levaram a descontinuação em 16% dos pacientes, reduções de dose em 21% dos pacientes e interrupções de dose em 74% dos pacientes. A reação adversa mais comum que levou à interrupção de dose de venetoclax foi a neutropenia.

A tabela 06 apresenta as reações adversas reportadas no estudo BO25323 (CLL14). As reações adversas são apresentadas por órgão de sistema e por frequência. As frequências são definidas como muito comum (?1/10); comum (?1/100 a

Tabela 06: Resumo das reações adversas reportadas com incidência ?10% e >5% maior para todos os graus ou > 2% maior para os graus 3 ou 4 em pacientes tratados com venetoclax + obinutuzumabe comparado com clorambucil + obinutuzumabe Reação adversa por órgão de sistema do corpo VENCLEXTA® (venetoclax) + obinutuzumabe clorambucil + obinutuzumabe (número de pacientes =212) (número de pacientes=212) Todos os graus % (Frequência) Graus 3 ou 4 Todos os graus % % Alterações no sistema sanguíneo e linfático Neutropeniaa 60 56 (Muito Comum) Alterações gastrointestinais Diarreia 28 4 (Muito Comum) a Inclui neutropenia e diminuição na contagem de neutrófilos Graus 3 ou 4 % 62 52 15

Alterações no sistema sanguíneo e linfático: anemia (17%), neutropenia febril (6%), linfopenia (1%).

Alterações gastrointestinais: náuseas (19%), constipação (13%), vômitos (10%).

Alterações gerais e condições do local de aplicação: fadiga (15%).

Infecções e infestações: pneumonia (8%), infecções do trato respiratório superior (8%), infecções do trato urinário (5%), sepsea (4%).

Investigações: aumento da creatinina no sangue (3%).

Alterações no metabolismo e nutrição: hiperuricemia (4%), hipercalemia (2%), hiperfosfatemia (2%), hipocalcemia (1%) Síndrome da Lise Tumoral (1%).

a Inclui os seguintes termos: sepse, choque séptico, urosepse.

- 17 - - VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com rituximabe A segurança de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com rituximabe versus bendamustina em combinação com rituximabe foi avaliada em um estudo aberto randomizado de fase 3 em pacientes com LLC que receberam pelo menos uma terapia anterior. No momento da análise dos dados do estudo, a duração mediana da exposição foi de 22 meses no braço venetoclax + rituximabe em comparação com 6 meses no braço bendamustina + rituximabe.

As descontinuações devido à eventos adversos ocorreram em 16% dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe. As reduções de dose devido a eventos adversos ocorreram em 15% dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe. As interrupções da dose devido à eventos adversos ocorreram em 71% dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe. A reação adversa mais comum que levou à interrupção da dose de venetoclax foi a neutropenia.

A tabela 07 apresenta as reações adversas reportadas no estudo GO28667 (MURANO) venetoclax em combinação com rituximabe:

- 18 - Tabela 07: Resumo das reações adversas reportadas com incidência ?10% e >5% maior para todos os graus ou > 2% maior para os graus 3 ou 4 em pacientes tratados com venetoclax + rituximabe comparado com bendamustina+ rituximabe Reação adversa por órgão de sistema VENCLEXTA® (venetoclax) + rituximabe bendamustina + rituximabe (número de pacientes =194) (número de pacientes=188) Todos os graus % (Frequência) Alterações no sistema sanguíneo e linfático Neutropenia 61 (Muito Comum) Alterações gastrointestinais Diarreia 40 (Muito Comum) Infecções e infestações Infecção do trato 22 respiratório superior (Muito Comum) Alterações no metabolismo e nutrição Síndrome da Lise 3 Tumoral (Comum) Graus 3 ou 4 Todos os graus Graus 3 ou 4 % % 58 44 39 3 17 1 2 15 1 3 1 1 % Com base no perfil de segurança existente de VENCLEXTA® (venetoclax), outras reações adversas a medicamentos (todos os graus) relatadas no braço venetoclax + rituximabe do estudo clínico incluem:

Alterações no sistema sanguíneo e linfático: anemia (16%), neutropenia febril (4%).

Alterações gastrointestinais: náuseas (21%), constipação (14%), vômitos (8%).

Alterações gerais e condições do local de aplicação: fadiga (18%).

Infecções e infestações: pneumonia (9%), infecções do trato urinário (6%), sepse (1%).

Investigações: aumento da creatinina no sangue (3%), linfopenia (0%; considerada uma reação adversa com base no mecanismo de ação).

Alterações no metabolismo e nutrição: hipercalemia (6%), hiperfosfatemia (5%), hiperuricemia (4%), hipocalcemia (2%).

- 19 - Durante o tratamento com agente único VENCLEXTA® (venetoclax) após a conclusão do tratamento combinado de venetoclax + rituximabe, as reações adversas mais comuns de todos os graus (? 10% dos pacientes) foram diarreia (19%), neutropenia (14%) e infecção do trato respiratório superior (12%). A reação adversa mais comum de grau 3 ou 4 (?2% de pacientes) foi a neutropenia (11%).

- VENCLEXTA® (venetoclax) em monoterapia A segurança de VENCLEXTA® (venetoclax) baseia-se em dados obtidos de 352 pacientes tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) em 2 estudos clínicos de Fase 2 e 1 de Fase 1.

Os estudos envolviam pacientes com LLC tratados previamente, incluindo 212 pacientes com a deleção 17p e 148 pacientes que apresentaram falha com inibidor da via do receptor de célula B. Os pacientes foram tratados com 400 mg de VENCLEXTA® (venetoclax) em monoterapia uma vez ao dia após o período de escalonamento de dose.

As reações adversas graves mais frequentemente relatadas (? 2%) que não foram relacionadas à progressão da doença foram pneumonia e neutropenia febril. Interrupções do tratamento devido à eventos adversos não relacionadas à progressão da doença ocorreram em 9% dos pacientes.

Reduções de dose devido aos eventos adversos ocorreram em 13% dos pacientes. As interrupções da dose devido a eventos adversos ocorreram em 36% dos pacientes. Dos eventos adversos mais frequentes (? 4%), levando a reduções de dose ou interrupções, a neutropenia foi identificada como reação adversa (5% e 4%, respectivamente).

As reações adversas são apresentadas por órgão de sistema e por frequência. As frequências são definidas como muito comum (?1/10); comum (?1/100 a

incomum (?1/1.000 a

desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de severidade.

As reações adversas identificadas em 3 ensaios com pacientes com LLC previamente tratados utilizando um agente único, VENCLEXTA® (venetoclax) em monoterapia são apresentadas abaixo:

- Alterações no sistema sanguíneo e linfático Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): neutropeniaa, anemiab, linfopeniac.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): neutropenia febril.

- Alterações gastrointestinais Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, vômito, náusea, constipação.

- Alterações gerais e condições do local de aplicação Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): fadiga.

- Infecções e infestações - 20 - Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção do trato respiratório superior, pneumonia.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção do trato urinário, sepsed.

- Investigações Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): aumento da creatinina no sangue.

- Alterações no metabolismo e nutriçãoe Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipercalemiaf hiperfosfatemiag, hipocalcemiah.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Síndrome da Lise Tumorali, hiperuricemiaj.

a Inclui neutropenia e diminuição da contagem de neutrófilos (glóbulos brancos responsáveis pela defesa do organismo).

b Inclui anemia e diminuição de hemoglobina.

c Inclui linfopenia e diminuição da contagem de linfócitos.

d Inclui sepse por escherichia, sepse, choque séptico, urosepse, bacteremia por corynebacterium, sepse por corynebacterium, bacteremia por klebsiella, sepse por klebsiella, sepse pulmonar, bacteremia por estafilococus e sepse por estafilococus.

e Reações adversas para este sistema corporal são relatadas para pacientes que seguiram o esquema de escalonamento de dose de 5 semanas,profilaxia de SLT e monitoramento de dose descrito na seção ?6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Posologia?.

f Inclui hipercalemia e aumento de potássio no sangue.

g Inclui hiperfosfatemia e aumento do fósforo no sangue.

h Inclui hipocalcemia e diminuição do cálcio no sangue.

i Reportados como evento de Síndrome da Lise Tumoral.

j Inclui hiperuricemia e aumento de ácido úrico no sangue.

Experiência durante os estudos clínicos em LMA:

A segurança de VENCLEXTA® (venetoclax) (dose diária de 400 mg) em combinação com agentes hipometilantes (azacitidina [n=84] ou decitabina [n=31]) e VENCLEXTA® (venetoclax) (dose diária de 600 mg) em combinação com citarabina em baixa dose (n= 82) é baseada em 2 estudos não randomizados de pacientes com LMA recémdiagnosticados.

A duração média da exposição dos pacientes em tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina e decitabina foi de 6,4 meses (intervalo: 0,1 a 31,9 meses) e 5,7 meses (intervalo: 0,5 a 35,8 meses), respectivamente.

A duração média da exposição dos pacientes em tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose foi de 4,2 meses (intervalo:

0,2 a 29,2 meses).

As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina foram de 2,4% (2/84) e 8,3% (7/84), respectivamente.

- 21 - As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com decitabina foram de 6,5% (2/31) e 9,7% (3/31), respectivamente.

As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose foram de 6,1% (5/82) e 14,6% (12/82), respectivamente.

- Estudo M14-358 o VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina As reações adversas mais frequentes (? 30%) de qualquer grau foram náusea, diarreia, trombocitopenia, constipação, neutropenia, edema periférico, neutropenia febril, vômitos, fadiga e pneumonia.

Eventos adversos graves foram relatados em 73% dos pacientes. As reações adversas graves mais frequentes (? 5%) foram neutropenia febril e pneumonia.

Descontinuações devido a eventos adversos ocorreram em 19% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento (?2%) foram neutropenia febril e pneumonia.

Interrupções de dosagem devido a eventos adversos ocorreram em 61% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção da dose (?2%) foram neutropenia febril, contagem de neutrófilos diminuída, neutropenia, pneumonia e trombocitopenia.

Reduções de dose devido a reações adversas ocorreram em 10% dos pacientes. A reação adversa mais frequente que levou à redução da dose (?2%) foi diminuição da contagem de neutrófilos.

As reações adversas são apresentadas por órgão de sistema e por frequência. As frequências são definidas como muito comum (?1/10); comum (?1/100 a

incomum (?1/1.000 a

desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de severidade.

As reações adversas relatadas em pacientes recém-diagnosticados com AML recebendo VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina são apresentadas abaixo.

- Alterações no sistema sanguíneo e linfático Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): trombocitopeniaa, neutropeniab, neutropenia febril, anemiac.

- Alterações gastrointestinais Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): constipação, diarreia, náusea, vômito.

- Alterações gerais e condições do local de aplicação Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): edema periférico, fadiga.

- Infecções e infestações - 22 - Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): pneumoniad.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): bacteremia (bactérias na corrente sanguínea), sepse.

a Trombocitopenia: diminuição na contagem de plaquetas.

Neutropenia: diminuição da contagem de neutrófilos (glóbulos brancos responsáveis pela defesa do organismo).

c Anemia: diminuição de hemoglobina.

d Pneumonia: pneumonia atípica / consolidação pulmonar / pneumonia Pneumocystis jirovecii / pneumonia influenza / pneumonia legionela / pneumonia estreptocócica / pneumonia fúngica / pneumonia viral respiratória sincicial / pneumonia por klebsiella / infecção pulmonar / pneumonia micobacteriana atípica.

b o VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com decitabina As reações adversas mais frequentes (?30%) de qualquer grau foram trombocitopenia, neutropenia febril, náusea, constipação, fadiga, pneumonia, diarreia, neutropenia, vômitos e edema periférico.

Eventos adversos graves foram relatados em 77% dos pacientes. As reações adversas graves mais frequentes (?5%) foram neutropenia febril, pneumonia, bacteremia e sepse.

Descontinuações devido a eventos adversos ocorreram em 23% dos pacientes. A reação adversa mais frequente que levou à descontinuação do tratamento (? 5%) foi pneumonia.

Interrupções de dosagem devido a eventos adversos ocorreram em 55% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção da dose (? 5%) foram neutropenia febril, contagem de neutrófilos diminuída e pneumonia.

Reduções de dose devido a eventos adversos ocorreram em 6% dos pacientes. Nenhum evento foi relatado para mais de um paciente.

As reações adversas são apresentadas por órgão de sistema e por frequência. As frequências são definidas como muito comum (?1/10); comum (?1/100 a

incomum (?1/1.000 a

desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de severidade.

As reações adversas relatadas em pacientes recém-diagnosticados com AML recebendo VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com decitabina são apresentadas abaixo.

- Alterações no sistema sanguíneo e linfático Reação muito comum: trombocitopeniaa, neutropeniab, neutropenia febril, anemiac.

- Alterações gastrointestinais Reação muito comum: constipação, diarreia, náusea, vômito.

- Alterações gerais e condições do local de aplicação Reação muito comum: edema periférico, fadiga.

- 23 - - Infecções e infestações Reação muito comum: bacteremia (bactérias na corrente sanguínea), pneumoniad, sepse.

a Trombocitopenia: diminuição na contagem de plaquetas.

Neutropenia: diminuição da contagem de neutrófilos (glóbulos brancos responsáveis pela defesa do organismo).

c Anemia: diminuição de hemoglobina.

d Pneumonia: pneumonia atípica / consolidação pulmonar / pneumonia Pneumocystis jirovecii / pneumonia influenza / pneumonia legionela / pneumonia estreptocócica / pneumonia fúngica / pneumonia viral respiratória sincicial / pneumonia por klebsiella / infecção pulmonar / pneumonia micobacteriana atípica.

b Anormalidades Laboratoriais A Tabela a seguir descreve as anormalidades laboratoriais comuns relatadas durante todo o período de tratamento. Anormalidades laboratoriais essas que eram novas ou que agravaram desde o início do tratamento.

Tabela 08: Anormalidades laboratoriais novas ou que se agravaram com VENCLEXTA® (venetoclax), relatadas em ?40% (qualquer grau) ou ?10% (grau 3 ou 4) dos pacientes com LMA tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com um agente hipometilante

VENCLEXTA®

0

0

45 3 Inclui anormalidades laboratoriais novas ou que agravam-se, ou agravam-se a partir de uma linha de base desconhecida.

a - Estudo M14-387 o VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose As reações adversas mais frequentes (?30%) de qualquer grau foram náusea, trombocitopenia, diarreia, neutropenia, neutropenia febril, fadiga, constipação e vômitos.

Eventos adversos graves foram relatados em 91% dos pacientes. As reações adversas graves mais frequentes (? 5%) foram neutropenia febril, pneumonia e sepse.

Descontinuação devido a eventos adversos ocorreram em 29% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento (?2%) foram trombocitopenia e sepse.

Interrupções de dosagem devido a eventos adversos ocorreram em 55% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção da dose (?2%) foram trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril, vômitos, pneumonia e sepse.

Reduções de dose devido a eventos adversos ocorreram em 7% dos pacientes. A reação adversa mais frequente que levou a reduções de dose (?2%) foi a trombocitopenia.

As reações adversas são apresentadas por órgão de sistema e por frequência. As frequências são definidas como muito comum (?1/10); comum (?1/100 a

incomum (?1/1.000 a

desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de severidade.

As reações adversas relatadas em pacientes recém-diagnosticados com AML recebendo VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose são apresentadas abaixo.

- 25 - - Alterações no sistema sanguíneo e linfático Reação muito comum: trombocitopeniaa, neutropeniab, neutropenia febril, anemiac.

- Alterações gastrointestinais Reação muito comum: constipação, diarreia, náusea, vômito.

- Alterações gerais e condições do local de aplicação Reação muito comum: fadiga.

- Infecções e infestações Reação muito comum: pneumoniad, sepse.

a Trombocitopenia: diminuição na contagem de plaquetas.

Neutropenia: diminuição da contagem de neutrófilos (glóbulos brancos responsáveis pela defesa do organismo).

c Anemia: diminuição de hemoglobina d Pneumonia: pneumonia atípica / consolidação pulmonar / pneumonia Pneumocystis jirovecii / pneumonia influenza / pneumonia legionela / pneumonia estreptocócica / pneumonia fúngica / pneumonia viral respiratória sincicial / pneumonia por klebsiella / infecção pulmonar / pneumonia micobacteriana atípica.

b Anormalidades laboratoriais A Tabela a seguir descreve as anormalidades laboratoriais comuns relatadas durante todo o período de tratamento. Anormalidades laboratoriais essas que eram novas ou que agravaram desde o início do tratamento.

Tabela 09. Anormalidades laboratoriais novas ou que se agravaram com VENCLEXTA® (venetoclax), relatadas em ?40% (qualquer grau) ou ?10% (grau 3 ou 4) dos pacientes com LMA tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com um agente hipometilante Anormalidade laboratorial Todos os Grau 3 ou 4a grausa (%) (%) N=82 N=82 Hematologia Diminuição na contagem de plaquetas 98 95 Diminuição absoluta na contagem de neutrófilos 97 94 Diminuição absoluta na contagem de glóbulos brancos totais 96 95 Diminuição absoluta na contagem de linfócitos 95 65 Diminuição de hemoglobina 63 62 Parâmetros bioquímicos do sangue - 26 - Glicose alta 84 12 Cálcio baixo 82 15 Sódio baixo 63 11 Bilirrubina total alta 63 9 Albumina baixa 63 9 Potássio baixo 60 20 Fosfato inorgânico baixo 55 23 Magnésio baixo 45 1 Fosfatase alcalina alta 41 1 a Inclui anormalidades laboratoriais novas ou que agravam-se, ou agravam-se a partir de uma linha de base desconhecida.

Reações adversas importantes:

Síndrome da Lise Tumoral (SLT) A Síndrome da Lise Tumoral é um importante risco identificado quando se inicia a terapia com VENCLEXTA® (venetoclax).

Leucemia Linfocítica Crônica - Estudos de monoterapia (M13-982 and M14-032) Nos estudos clínicos iniciais de Fase I para determinação de dose, que tiveram uma fase de escalonamento de dose mais curta (2-3 semanas) e dose inicial mais alta, a incidência de SLT foi de 13% (10/77; 5 SLT laboratoriais; 5 SLT clínicas), incluindo 2 eventos fatais e 3 eventos de insuficiência renal aguda, com um paciente necessitando de diálise.

O risco da SLT foi reduzido após a revisão do regime de dose e alteração para medidas de profilaxia e monitoramento (veja em ?6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? - Modo de uso?). Nos estudos clínicos de venetoclax, pacientes com qualquer nódulo linfático com medida ? 10 cm ou com uma CAL ? 25x109/L e qualquer nódulo linfático com medida ? 5 cm foram hospitalizados para permitir uma hidratação mais intensiva e monitoramento no primeiro dia da dose de 20 mg e 50 mg durante a fase de escalonamento de dose.

Em 168 pacientes com LLC iniciando com uma dose diária de 20 mg e aumentando ao longo de 5 semanas até uma dose diária de 400 mg, a taxa de SLT foi de 2%. Todos os eventos foram de SLT laboratorial (anormalidades laboratoriais que se reuniram em ? 2 dos seguintes critérios no prazo de 24 horas de cada um: potássio > 6 mmol/L, ácido úrico > 476 µmol/L, cálcio 1,5 mmol/L) ou foram reportados como eventos de SLT e ocorreram em pacientes que tinham um nódulo linfático com medida ? 5 cm e/ou uma CAL ? 25x109/L. Todos os eventos foram resolvidos no prazo de 5 dias.

Nestes pacientes não foram observados eventos de SLT com consequências clínicas tais como insuficiência renal aguda, arritmias cardíacas ou morte súbita e/ou convulsões.

Todos os pacientes tiveram uma CrCl ? 50 mL/min.

- 27 - - Estudo GO28667 (MURANO) No estudo aberto de fase 3 (MURANO), a incidência de SLT em pacientes tratados com venetoclax + rituximabe foi de 3% (6/194). Posteriormente, 77/389 pacientes foram inseridos no estudo, onde o protocolo foi alterado para incluir a profilaxia SLT e as medidas de monitoramento descritas na seção Modo de Uso (veja em ?6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO??). Todos os eventos de SLT ocorreram durante a fase de escalonamento de dose de VENCLEXTA® (venetoclax) e foram resolvidos em 2 dias.

Todos os 6 pacientes completaram a fase de escalonamento de dose e atingiram a dose diária recomendada de 400 mg de VENCLEXTA® (venetoclax). Não foi observado SLT clínica em pacientes que seguiram o cronograma atual de escalonamento de dose de 5 semanas e profilaxia de SLT e medidas de monitoramento descritas na seção de Modo de uso (veja em ?6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO??). As taxas de anormalidades laboratoriais grau ? 3 para relevantes para SLT foram hipercalemia 1%, hiperfosfatemia 1% e hiperuricemia 1%.

Estudo BO25323 (CLL14) No estudo aberto, randomizado, de fase 3 (BO25323 (CLL14)), a incidência de SLT foi de 1% (3/212) em pacientes tratados com venetoclax + obinutuzumabe (veja em ?5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES?). Todos os 3 eventos de SLT foram resolvidos e não levaram à retirada do estudo. Em resposta aos eventos de SLT, a administração de obinutuzumabe foi atrasada em 2 casos.

Leucemia Mieloide Aguda - VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina ou decitabina (M14358) Não foram reportados eventos laboratoriais ou clínicos de SLT com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina ou decitabina com a implementação do cronograma de escalolamento de dose em adição às medidas padrão de profilaxia e monitoramento, - VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose (M14387) A incidência de SLT foi de 2,4% (2/82) com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose com a implementação do cronograma de escalonamento de dose em adição às medidas padrão de profilaxia e monitoramento.

Todos os eventos de SLT foram laboratoriais, não houve relatos de eventos clínicos e todos os pacientes foram capazes de atingir a dose alvo.

Neutropenia Neutropenia é um risco identificado no tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax).

Leucemia Linfocítica Crônica - Estudo GO28667 (MURANO) No estudo MURANO, a neutropenia foi relatada em 61% (todos os graus) dos pacientes no braço venetoclax + rituximabe. Quarenta e três por cento dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe sofreram interrupção de dose e 3% dos pacientes descontinuaram o venetoclax devido à neutropenia. A neutropenia de grau 3 foi reportada em 32% dos - 28 - pacientes e neutropenia de grau 4, em 26% dos pacientes. A duração média da neutropenia de grau 3 ou 4 foi de 8 dias (intervalo: 1-712 dias). As complicações clínicas da neutropenia, incluindo a neutropenia febril, grau ?3 e infecções graves, ocorreram a uma taxa menor em pacientes tratados no braço venetoclax + rituximabe em comparação com as taxas relatadas em pacientes tratados com bendamustina + rituximabe: neutropenia febril 4% versus 10%, infecções grau ?3 18% versus 23%, infecções graves 21% versus 24%.

Estudo BO25323 (CLL14) No estudo BO25323 (CLL14), a neutropenia (todos os graus) foi relatada em 58% dos pacientes no braço venetoclax + obinutuzumabe. Quarenta e um por cento sofreram interrupção de dose, 13% tiveram redução de dose e 2% descontinuaram venetoclax devido à neutropenia. Neutropenia de grau 3 foi relatada em 25% dos pacientes e neutropenia de grau 4, em 28% dos pacientes. A duração medi