Bula do TRAZIMERA 440 MG PO LIOF SOL INJ IV CT FA VD TRANS + DIL FA VD TRANS X 20 ML

TRAZIMERA

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.

Pó liofilizado para solução injetável 150 mg Trazimera® trastuzumabe

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Trazimera® Nome genérico: trastuzumabe

APRESENTAÇÃO

Trazimera® pó liofilizado para solução injetável em embalagens contendo 1 frasco-ampola de 150 mg de pó liofilizado.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: VIA INTRAVENOSA USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de Trazimera® pó liofilizado para solução injetável contém 150 mg de trastuzumabe. Cada mL da solução reconstituída contém 21 mg de trastuzumabe.

Excipientes: Frasco-ampola de Trazimera® 150 mg: sacarose, cloridrato de histidina monoidratado, histidina e polissorbato 20.

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II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

Câncer de mama metastático Trazimera® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores HER2-positivo:

? em monoterapia (sem outros agentes antitumorais) para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas;

? em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia para suas doenças metastáticas.

Câncer de mama inicial Trazimera® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo:

? após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável);

? após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;

? em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e carboplatina;

? em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por terapia adjuvante com Trazimera® para câncer de mama localmente avançado (inclusive inflamatório) ou tumores > 2 cm de diâmetro.

Câncer gástrico avançado Trazimera® em associação com capecitabina ou 5-fluorouracil (5-FU) intravenoso e um agente de platina é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma inoperável, localmente avançado, recorrente ou metastático do estômago ou da junção gastroesofágica, HER2-positivo, que não receberam tratamento prévio contra o câncer para sua doença metastática.

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

Trazimera® é um anticorpo desenvolvido por engenharia genética, com mecanismo de ação complexo, dirigido seletivamente contra uma proteína que está presente em pessoas com determinados tumores de mama e gástrico.

O seu médico saberá identificar apropriadamente se você é ou não candidato ao tratamento com Trazimera® e fornecerá as explicações de que você necessitar sobre a atividade deste medicamento.

O tempo médio para verificar se a ação de Trazimera® está sendo eficaz depende do tratamento que foi prescrito pelo seu médico, das características do seu organismo e da doença.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Trazimera® é contraindicado a pacientes com alergia conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

A terapia com Trazimera® deve ser iniciada somente sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com câncer.

Existem várias condições que exigem cuidados especiais na administração deste medicamento, embora não sejam contraindicações absolutas. Entre elas, as mais comuns são insuficiência cardíaca, angina do peito, pressão alta não controlada e dispneia (falta de ar) em repouso. Seu médico saberá identificar essas situações e adotar as medidas adequadas.

Pacientes idosos Não foram realizados estudos específicos em pessoas com idade acima de 65 anos. Nos estudos clínicos, pacientes idosos receberam as mesmas doses de Trazimera® indicadas para adultos jovens.

Crianças A segurança e a eficácia de Trazimera® em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Pacientes com insuficiência renal (distúrbios nos rins) Em uma análise de farmacocinética populacional, foi demonstrada que a insuficiência renal não afeta a biodisponibilidade de trastuzumabe.

Pacientes com insuficiência hepática (distúrbios no fígado) Não foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiência hepática.

LL-PLD_Bra_CDSv4.0_04Sep2019_Herceptin_02Jun2020_v1_TRZ150_07_VP 01/Jul/2020 2 Gravidez e amamentação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Trazimera® deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para o feto. No período de pós-comercialização, foram relatados casos de problemas de crescimento e/ou insuficiência renal em fetos associados ao oligoâmnio (baixa produção de líquido amniótico) em mulheres grávidas que receberam Trazimera®, alguns associados à hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) fatal ao feto. As mulheres em idade fértil devem ser instruídas a usar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com Trazimera® e por 7 meses após o término do tratamento. As mulheres que engravidarem devem ser informadas sobre a possibilidade de dano ao feto. Se uma mulher grávida for tratada com Trazimera®, ou se a paciente engravidar enquanto estiver sendo tratada com Trazimera® ou dentro do período de 7 meses após a última dose de Trazimera®, é aconselhável monitoramento cuidadoso por uma equipe multidisciplinar. Se ocorrer gravidez durante o uso ou nos 7 meses seguintes da última dose de Trazimera®, por favor, reporte imediatamente ao Serviço de Atendimento ao Consumidor Wyeth 08000 160625. Informações adicionais serão requeridas durante a gravidez exposta ao Trazimera®.

Não se sabe se Trazimera® pode afetar a capacidade de reprodução.

Não se sabe se o trastuzumabe é excretado no leite humano. Informe ao médico se estiver amamentando. Você não deve amamentar enquanto estiver em tratamento com Trazimera®.

Hematotoxicidade (relacionada ao sangue) Neutropenia febril (redução de um dos tipos de glóbulos brancos, responsável pela defesa de infecções), leucopenia (redução do número de células brancas sanguíneas), anemia (diminuição do número de glóbulos vermelhos no sangue), trombocitopenia (redução das plaquetas que auxiliam na coagulação do sangue) e neutropenia (redução de um dos tipos de glóbulos brancos, responsável pela defesa de infecções) ocorreram muito comumente. A frequência de ocorrência de hipoprotrombinemia (diminuição da taxa de protrombina sanguínea que pode ocasionar o aparecimento de hemorragias) não é conhecida. O risco de neutropenia pode ser ligeiramente aumentado quando o trastuzumabe é administrado com docetaxel após terapia com antraciclinas (classe de substâncias usadas em quimioterapia).

Capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Trazimera® pode ter uma influência menor sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Tontura e sonolência podem ocorrer durante o tratamento com Trazimera® (vide item ?Quais os males que este medicamento pode me causar??).

Pacientes que apresentam sintomas relacionados à infusão (vide item ?Quais os males que este medicamento pode me causar??), devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que os sintomas sejam resolvidos por completo.

Até o momento não há informações de que Trazimera® (trastuzumabe) possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Principais interações medicamentosas Não foram observadas interações clinicamente significativas entre trastuzumabe e a medicação utilizada concomitantemente nos estudos clínicos. Não foi realizado nenhum estudo formal de interação de trastuzumabe com outros agentes antitumorais. Se ocorrer alguma reação inesperada, o seu médico saberá como lidar com esses problemas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

Trazimera® pó liofilizado deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8°C), protegido da luz. O frascoampola fechado de Trazimera® pode ser removido da refrigeração e armazenado até 30°C por um único período de até 3 meses. Uma vez removido da refrigeração e armazenado nessas condições, descartar depois de 3 meses.

O profissional de saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

LL-PLD_Bra_CDSv4.0_04Sep2019_Herceptin_02Jun2020_v1_TRZ150_07_VP 01/Jul/2020 3 Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características do produto:

Pó liofilizado: pó branco essencialmente livre de partículas visíveis.

Solução reconstituída: incolor a amarelo pálido.

Solução diluída: límpida a levemente opalescente.

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

O profissional de saúde saberá como preparar o medicamento.

Este medicamento é de uso hospitalar e, depois de preparado, deve ser diluído em soro fisiológico para infusão via intravenosa antes de ser administrado.

Este medicamento só poderá ser aplicado por profissionais treinados e habilitados. Seu médico conhece os detalhes da administração e poderá fornecer todas as informações necessárias.

Posologia Câncer de mama Uso semanal As seguintes doses, inicial (de ataque) e de manutenção, são recomendadas em monoterapia ou em combinação com paclitaxel ou docetaxel.

A dose inicial recomendada de Trazimera® é de 4 mg/kg de peso corpóreo; para as doses seguintes, recomendase 2 mg/kg de peso corpóreo, uma vez por semana, em infusão intravenosa.

Uso a cada três semanas A dose inicial de ataque é de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos. Se a dose anterior foi bem tolerada, o tempo de infusão poderá ser reduzido para 30 minutos.

Câncer gástrico Uso a cada três semanas A dose inicial de ataque é de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos. Se a dose anterior foi bem tolerada, o tempo de infusão poderá ser reduzido para 30 minutos.

Durante a infusão de Trazimera®, haverá necessidade de observação contínua para verificar o aparecimento de febre e calafrios ou outros sintomas associados à infusão. A interrupção da infusão pode ajudar a controlar tais sintomas. A infusão pode ser retomada quando os sintomas diminuírem.

Duração do tratamento Os pacientes com câncer de mama metastático ou com câncer gástrico avançado devem ser tratados com Trazimera® até à progressão da doença.

Os pacientes com câncer de mama inicial devem ser tratados com Trazimera® durante 1 ano ou até à recorrência da doença, o que acontecer primeiro. Não é recomendada a extensão do tratamento além de 1 ano no câncer da mama em estágios precoces.

Via de administração: infusão via intravenosa. Não deve ser administrado como injeção intravenosa rápida ou em bolus.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Trazimera®.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

Assim como os medicamentos antitumorais de modo geral, Trazimera® pode causar reações indesejáveis.

A Tabela 1 a seguir resume as reações adversas que foram relatadas em associação com o uso de trastuzumabe isolado ou em combinação com quimioterapia em estudos clínicos. Todos os termos incluídos são baseados na maior porcentagem observada nos estudos clínicos.

LL-PLD_Bra_CDSv4.0_04Sep2019_Herceptin_02Jun2020_v1_TRZ150_07_VP 01/Jul/2020 4 Tendo em vista que trastuzumabe é comumente utilizado com outros agentes quimioterápicos e radioterapia, geralmente é difícil de confirmar a relação causal dos eventos adversos para um fármaco/radioterapia em particular.

A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção: muito comum (? 1/10), comum (? 1/100 a

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1. Resumo das reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com trastuzumabe em estudos clínicos Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Infecções e infestações Nasofaringite Muito comum Infecção Muito comum Influenza (gripe) Comum Faringite Comum Sinusite Comum Rinite Comum Infecção do trato respiratório superior Comum Infecção do trato urinário Comum Sepse neutropênica (infecção generalizada) Comum Distúrbios dos sistemas sanguíneo e Anemia Muito comum linfático Trombocitopenia (redução das plaquetas, Muito comum que auxiliam na coagulação do sangue) Neutropenia febril Muito comum Redução da contagem de células brancas Muito comum sanguíneas/leucopenia Neutropenia (redução de um dos tipos de Muito Comum glóbulos brancos, responsável pela defesa de infecções) Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade (reações alérgicas) Comum Choque anafilático (reações alérgicas Raro graves, com dificuldade respiratória e queda brusca da pressão arterial) Distúrbios metabólicos e nutricionais Redução de peso Muito comum Aumento de peso Muito comum Redução do apetite Muito comum Distúrbios psiquiátricos Insônia Muito comum Depressão Comum Ansiedade Comum Distúrbios do sistema nervoso Tontura Muito comum Dor de cabeça Muito comum Parestesia (sensibilidade alterada de uma Muito comum região do corpo, geralmente com formigamento ou dormência) Hipoestesia (perda ou diminuição de Muito comum sensibilidade em determinada região do corpo) Disgeusia (alteração do paladar) Muito comum Hipertonia (aumento da rigidez muscular) Comum Neuropatia periférica (distúrbio Comum neurológico periférico) Sonolência Comum Distúrbios oculares Lacrimejamento (aumento) Muito comum Conjuntivite Muito comum Distúrbios do ouvido e do labirinto Surdez Incomum Distúrbios cardíacos Diminuição da fração de ejeção Muito comum (quantidade de sangue que o coração consegue enviar para a circulação) + Insuficiência cardíaca (congestiva) Comum LL-PLD_Bra_CDSv4.0_04Sep2019_Herceptin_02Jun2020_v1_TRZ150_07_VP 01/Jul/2020 5 Distúrbios vasculares Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Distúrbios gastrintestinais Distúrbios hepatobiliares Distúrbios de pele e de tecido subcutâneo (incapacidade do coração bombear a quantidade correta de sangue para o corpo, podendo gerar acúmulo de líquido no pulmão, abdômen e nos membros) Cardiomiopatia (distúrbio do músculo cardíaco) +1 Taquiarritmia supraventricular (distúrbio do ritmo cardíaco que ocasiona no aumento dos batimentos cardíacos) 1 Palpitação Efusão pericárdica (acúmulo anormal de fluidos entre as membranas que envolvem o coração, conhecidas como ?pericárdio?) Linfedema (inchaço provocado pelo acúmulo de um líquido denominado linfa) Fogachos +1 Pressão baixa Pressão alta Vasodilatação + Falta de ar Epistaxe (sangramento nasal) Dor orofaríngea (dor na garganta) Tosse Rinorreia (coriza) Asma Distúrbio pulmonar + Efusão pleural (acúmulo excessivo de fluido entre as membranas que envolvem o pulmão) Pneumonia Pneumonite (inflamação pulmonar) Chiado Diarreia Vômito Náusea Dor abdominal Dificuldade de digestão Constipação Estomatite (inflamação da cavidade bucal) Dano hepatocelular (células do fígado) Icterícia (aumento de bilirrubinas que provocam coloração amarelada em pele e mucosas) Eritema (coloração avermelhada da pele) Rash (erupção cutânea) Alopecia (redução parcial ou total de pelos ou cabelos em uma determinada área de pele) Síndrome da eritrodisestesia palmoplantar Alterações nas unhas Acne Dermatite Pele seca Sudorese Rash maculopapular (erupção cutânea em grande parte do corpo) Coceira Onicólise (descolamento das unhas) Urticária LL-PLD_Bra_CDSv4.0_04Sep2019_Herceptin_02Jun2020_v1_TRZ150_07_VP 01/Jul/2020 Comum Comum Comum Incomum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Comum Incomum Incomum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Rara Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Incomum 6 Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Distúrbios gerais e condições no local de administração Artralgia (dor nas articulações) Mialgia (dor muscular) Artrite (inflamação nas articulações) Dor nas costas Dor óssea Espasmos musculares (contrações musculares involuntárias) Dor no pescoço Dor nas extremidades Astenia (desânimo) Dor torácica Calafrios Fadiga Mal-estar semelhante à gripe Reação relacionada à infusão Dor Pirexia Edema periférico (inchaço de mãos e pés) Inflamação da mucosa Edema (inchaço) Indisposição Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Danos, intoxicação e complicações de Toxicidade ungueal (toxicidade nas unhas) Muito comum procedimentos *As reações adversas ao medicamento são identificadas como eventos que ocorreram com, pelo menos, 2% de diferença, quando comparado ao braço controle em, pelo menos, um dos maiores estudos clínicos randomizados. As reações adversas ao medicamento foram adicionadas à categoria apropriada da classe do sistema orgânico e apresentadas em uma única tabela de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos maiores estudos clínicos.

+ Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal.

1 Denota as reações adversas que são relatadas amplamente em associação com reações relacionadas com a infusão. Porcentagens específicas para esses eventos não estão disponíveis.

Imunogenicidade No estudo clínico de câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância, com mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, 10,1% (30/296) dos pacientes do braço tratado com trastuzumabe IV desenvolveram anticorpos contra trastuzumabe. Os anticorpos anti-trastuzumabe neutralizantes foram detectados em amostras pós nível basal em 2 de 30 pacientes do braço tratado com trastuzumabe.

A relevância clínica desses anticorpos é desconhecida. A presença de anticorpos anti-trastuzumabe não teve impacto na farmacocinética, eficácia [determinada pela resposta patológica completa (RpC) e sobrevida livre de doença (SLD)] e segurança (determinada pela ocorrência de reações relacionadas à infusão, RRAs) de trastuzumabe IV.

Informações adicionais sobre reações adversas selecionadas Reações relacionadas à infusão e hipersensibilidade As reações relacionadas à infusão, tais como calafrios e/ou febre, dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e insuficiência respiratória foram observadas em todos os estudos clínicos com trastuzumabe (vide item ?Advertências e Precauções?).

Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à infusão de reações de hipersensibilidade.

O índice de todas as reações relacionadas à infusão de todos os graus variou entre os estudos dependendo da indicação, se trastuzumabe foi administrado em combinação com quimioterapia ou como monoterapia e a metodologia de coleta de dados.

No câncer de mama metastático, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 49% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 36% a 58% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 5% a 7% no braço com trastuzumabe, em comparação com 5% a 6% no braço comparador.

No câncer de mama inicial, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 18% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 6% a 50% no braço comparador (o qual deve incluir uma outra quimioterapia).

LL-PLD_Bra_CDSv4.0_04Sep2019_Herceptin_02Jun2020_v1_TRZ150_07_VP 01/Jul/2020 7 Reações graves (grau 3 ou maior) variou de 0,5% a 6% no braço com trastuzumabe, em comparação com 0,3% a 5% no braço comparador.

No tratamento do câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância (BO22227), os índices de reações relacionadas à infusão estiveram de acordo com o descrito acima e foi de 37,2% no braço tratado com trastuzumabe IV. Reações graves de grau 3 relacionadas à infusão foi de 2,0% no mesmo braço durante o período de tratamento. Não houve reações relacionadas à infusão de graus 4 ou 5.

Reações anafilactoides foram observadas em casos isolados.

Disfunção cardíaca Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV) é uma reação adversa comum a trastuzumabe e associada com resultados fatais. Sinais e sintomas de disfunção cardíaca, tais como falta de ar, ortopneia (dificuldade respiratória quando está na posição deitada), exacerbação da tosse, edema pulmonar, galope S 3 (quando o médico na ausculta percebe três batimentos cardíacos em vez de dois, como seria o normal) ou redução na fração de ejeção ventricular (quantidade de sangue que o coração consegue enviar para a circulação), foram observados em pacientes tratados com trastuzumabe.

Câncer de mama metastático Dependendo dos critérios utilizados para definir a insuficiência cardíaca, a incidência de sintomas nos estudos clínicos principais, realizados em pacientes com doença metastática, variou entre 9% e 12% no grupo de pacientes tratados com trastuzumabe + paclitaxel, comparado com 1% - 4% no grupo de pacientes tratados com paclitaxel isolado. Para a monoterapia com trastuzumabe o índice foi de 6% - 9%. O índice mais elevado de disfunção cardíaca foi observado em pacientes tratados concomitantemente com trastuzumabe + antraciclina/ciclofosfamida (27%) e foi significativamente mais elevado que o do grupo tratado somente com antraciclina/ciclofosfamida (7% - 10%). Em outro estudo com monitoramento prospectivo da função cardíaca, a incidência de insuficiência cardíaca sintomática foi de 2,2% em pacientes recebendo trastuzumabe e docetaxel, comparado com 0% nos pacientes recebendo docetaxel isoladamente. A maioria dos pacientes (79%) que desenvolveram disfunção cardíaca nesses estudos apresentou melhora após receber o tratamento padrão para insuficiência cardíaca.

Câncer de mama inicial (adjuvância) Nos três estudos clínicos principais na adjuvância com a administração de trastuzumabe em combinação com quimioterapia, a incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (insuficiência cardíaca congestiva sintomática) foi similar em pacientes que estavam recebendo somente quimioterapia e em pacientes que estavam recebendo trastuzumabe sequencialmente após um taxano (0,3 a 0,4%). O índice foi maior em pacientes que estavam recebendo trastuzumabe concomitantemente a um taxano (2,0%). Em 3 anos, o índice de eventos cardíacos em pacientes recebendo AC ? P (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por paclitaxel) + H (trastuzumabe) foi estimado em 3,2%, comparado com 0,8% em pacientes tratados com AC ? P. Nenhum aumento na incidência cumulativa de eventos cardíacos foi observado em 5 anos de acompanhamento adicionais.

Em 5,5 anos, os índices de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE foram 1,0%, 2,3% e 1,1%, respectivamente, nos braços de tratamento com AC ? D (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel), AC ? DH (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel mais trastuzumabe), e DCarbH (docetaxel, carboplatina e trastuzumabe). Para insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NCI-CTC Grau 3-4), os índices de 5 anos foram 0,6%, 1,9% e 0,4%, respectivamente, nos braços de tratamento AC ? D, AC ? DH e DCarbH. O risco global de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos foi baixo e similar para pacientes nos braços de tratamento com AC ? D e DCarbH. Com relação aos braços de tratamento AC ? D e DCarbH, houve aumento do risco de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos para pacientes do braço de tratamento AC ? DH, sendo discernível por aumento contínuo no índice cumulativo de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE de até 2,3% em comparação com aproximadamente 1% nos dois braços comparadores (AC ? D e DCarbH).

Quando trastuzumabe foi administrado após a conclusão da quimioterapia adjuvante, insuficiência cardíaca NYHA Classe III-IV foi observada em 0,6% dos pacientes no braço que receberam trastuzumabe por um ano após mediana de acompanhamento de 12 meses. Após a mediana de 3,6 anos de acompanhamento, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave e disfunção ventricular esquerda após a terapia com trastuzumabe permaneceu abaixo de 0,8% e 9,8%, respectivamente.

No estudo BO16348, após uma mediana de acompanhamento de 8 anos, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave (NYHA Classe III-IV) no braço tratado com trastuzumabe por um ano, foi de 0,8%, e o índice de disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi de 4,6%.

A reversibilidade da insuficiência cardíaca congestiva grave (definida como uma sequência de pelo menos dois valores consecutivos de FEVE ? 50% após o evento) foi evidente em 71,4% dos pacientes tratados com trastuzumabe. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi LL-PLD_Bra_CDSv4.0_04Sep2019_Herceptin_02Jun2020_v1_TRZ150_07_VP 01/Jul/2020 8 demonstrada em 79,5% dos pacientes. Aproximadamente 17% dos eventos relacionados à disfunção cardíaca ocorreram após a conclusão do tratamento com trastuzumabe.

Na análise conjunta dos estudos NSAPB-B31 e NCCTG N9831, com uma mediana de acompanhamento de 8,1 anos para o grupo AC ? PH (doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de paclitaxel mais trastuzumabe), a incidência por paciente de um novo início de disfunção cardíaca, determinada pela FEVE, permaneceu inalterada em comparação com a análise feita no grupo AC ? PH sob mediana de acompanhamento de 2,0 anos: 18,5% dos pacientes no grupo AC ? PH com uma redução de FEVE de ? 10% a até menos que 50%. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda foi reportada em 64,5% dos pacientes que apresentaram ICC sintomática no grupo AC ? PH, sendo assintomática no último acompanhamento, e 90,3% tento uma recuperação completa ou parcial da FEVE.

Câncer de mama inicial (neoadjuvância-adjuvância) No estudo clínico pivotal MO16432, trastuzumabe foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo três ciclos de doxorrubicina (dose cumulativa de 180 mg/m2). A incidência de disfunção cardíaca sintomática foi de até 1,7% no braço com trastuzumabe.

No estudo clínico pivotal BO22227, trastuzumabe foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo quatro ciclos de epirrubicina (dose cumulativa de 300 mg/m2); na mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, a incidência de insuficiência cardíaca/insuficiência cardíaca congestiva foi de 0,3% no braço tratado com trastuzumabe IV.

Câncer gástrico avançado A maioria das reduções na fração de ejeção do ventrículo esquerdo ? quantidade de sangue que sai do ventrículo esquerdo (FEVE) observadas no estudo BO18255 foi assintomática, com exceção de um paciente no braço contendo trastuzumabe, cuja queda da FEVE coincidiu com insuficiência cardíaca.

Toxicidade hematológica (relacionada ao sangue) Câncer de mama A toxicidade hematológica é infrequente após a administração de trastuzumabe IV como monoterapia nos pacientes em tratamento da doença metastática.

Houve aumento na toxicidade hematológica em pacientes tratados com a combinação de trastuzumabe com paclitaxel, comparados com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente.

A toxicidade hematológica foi também aumentada em pacientes que receberam trastuzumabe e docetaxel, em comparação com docetaxel isolado. A incidência de neutropenia febril/septicemia neutropênica (diminuição de glóbulos brancos com febre/infecção generalizada com diminuição de glóbulos brancos) também foi aumentada em pacientes tratados com trastuzumabe mais docetaxel.

Câncer gástrico avançado Os eventos adversos de grau ? 3 mais frequentemente relatados que ocorreram com taxa de incidência de, pelo menos, 1% por tratamento clínico, os quais foram classificados sob a classe do sistema orgânico relacionada aos distúrbios do sistema linfático e sangue, são mostrados abaixo:

Tabela 2. Eventos adversos de grau ? 3 frequentemente reportados nos distúrbios do sangue e do sistema linfático trastuzumabe / fluoropirimidina / cisplatina fluoropirimidina / cisplatina (N = 290) (N = 294) (% de pacientes em cada (% de pacientes em cada braço de tratamento) braço de tratamento) Neutropenia (redução de um tipo de glóbulo 30% 27% branco do sangue) Anemia 10% 12% Neutropenia febril (febre na vigência de 3% 5% redução de um tipo de glóbulo branco) Trombocitopenia 3% 5% A porcentagem total de pacientes que tiveram uma reação adversa (de grau ? 3 NCI-CTCAE versão 3.0) que tenha sido classificada sob essa classe do sistema orgânico foi de 38% no braço FP e 40% no braço FP+H.

Em geral, não houve diferenças significativas na hematotoxicidade entre o braço de tratamento e o braço comparador.

LL-PLD_Bra_CDSv4.0_04Sep2019_Herceptin_02Jun2020_v1_TRZ150_07_VP 01/Jul/2020 9 Toxicidade hepática (relacionado ao fígado) e renal Câncer de mama Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada em 12% dos pacientes após a administração de trastuzumabe IV como agente único, em pacientes que receberam tratamento para a doença metastática. Essa toxicidade foi associada com a progressão da doença no fígado em 60% dos pacientes.

Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi menos frequentemente observada entre pacientes que receberam trastuzumabe IV e paclitaxel que entre os pacientes que receberam paclitaxel isoladamente (7% comparado com 15%).

Nenhuma toxicidade renal grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada.

Câncer gástrico avançado No estudo BO18255, não houve diferenças significativas na toxicidade hepática e renal observados entre dois braços de tratamento.

Diarreia Câncer de mama Dos pacientes tratados com trastuzumabe como monoterapia para tratamento da doença metastática 27% apresentaram diarreia. Aumento na incidência de diarreia, principalmente de gravidade leve a moderada, tem sido também observado nos pacientes que receberam trastuzumabe em combinação com paclitaxel, em comparação com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente.

No estudo BO16348, 8% dos pacientes tratados com trastuzumabe apresentaram diarreia durante o primeiro ano de tratamento.

Câncer gástrico avançado No estudo BO18255, 109 pacientes (37%) que participam do braço de tratamento contendo trastuzumabe versus 80 pacientes (28%) no braço comparador tiveram algum grau de diarreia. O critério de gravidade usando NCI-CTCAE v3.0, a porcentagem de pacientes que tiveram diarreia grau ? 3 foi de 4% no braço FP versus 9% no braço FP+H.

Infecção Aumento na incidência de infecções, principalmente infecções leves do trato respiratório superior de pouca importância clínica, ou infecção de cateter, foi observado em pacientes tratados com trastuzumabe.

Experiência pós-comercialização As seguintes reações adversas foram identificadas na experiência pós-comercialização com trastuzumabe.

Tabela 3. Reações adversas relatadas durante a pós-comercialização Classe do sistema orgânico Reação adversa Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Redução da protrombina (substância que auxilia a coagulação sanguínea) Trombocitopenia imune Distúrbios do sistema imune Reações anafilactoides (reações que lembram anafilaxia, porém com mecanismo diferente, que podem cursar com inchaços, reações cutâneas, coceira, dificuldade para respirar, dores abdominais e choque) Reação anafilática (reação alérgica repentina, que pode cursar com rash cutâneo, sensações de formigamento, coceira, inchaço, sibilos e dificuldade respiratória) Distúrbios metabólicos e nutricionais Síndrome de lise tumoral (destruição de células do tumor e sua liberação no organismo que pode causar aumento de ácido úrico, potássio, fosfato e diminuição de cálcio no sangue) Distúrbios oculares Madarose (perda ou queda dos cílios) Distúrbios cardíacos Choque cardiogênico (pressão muito baixa, porque o coração não consegue manter a circulação) Taquicardia (aumento da frequência cardíaca) Distúrbios respiratórios, torácicos e do Broncoespasmo (contratura da musculatura dos brônquios, mediastino causando estreitamento da luz bronquial e dificuldades para respirar) Redução na saturação de oxigênio LL-PLD_Bra_CDSv4.0_04Sep2019_Herceptin_02Jun2020_v1_TRZ150_07_VP 01/Jul/2020 10 Distúrbios renais e urinários Condições de gravidez, puerpério e perinatal Insuficiência respiratória Doença pulmonar intersticial Infiltração pulmonar Síndrome do desconforto respiratório agudo Desconforto respiratório Fibrose pulmonar (substituição do tecido pulmonar normal por tecido cicatricial) Hipóxia (concentração reduzida de oxigênio nos tecidos) Edema de laringe (inchaço na garganta) Glomerulonefropatia (doença dos glomérulos, unidade funcional dos rins) Insuficiência renal (problema nos rins) Hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) Hipoplasia renal (rim pouco desenvolvido) Oligoâmnio (líquido amniótico em quantidade diminuída) Eventos adversos A Tabela 4 indica os eventos adversos que historicamente foram relatados em pacientes que receberam trastuzumabe. Tendo em vista que não há evidência de relação causal entre trastuzumabe e esses eventos, eles são considerados como não esperados para o propósito de relatórios de segurança de Farmacovigilância.

Tabela 4. Eventos Adversos Classe do sistema orgânico Infecções e infestações Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Distúrbios do sistema imune Distúrbios psiquiátricos Distúrbios do sistema nervoso Distúrbios da orelha e labirinto Distúrbios cardíacos Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Distúrbios gastrintestinais Distúrbios hepatobiliares Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Distúrbios renais e urinários Evento adverso Celulite (inflamação das células do tecido subcutâneo) Erisipela (um tipo de celulite) Sepse (infecção geral do organismo) Meningite Bronquite Herpes-zóster Cistite (inflamação da bexiga) Leucemia (câncer no sangue) Anafilaxia Choque anafilático (reações alérgicas graves, com dificuldade respiratória e queda brusca da pressão arterial) Pensamento anormal Falta de coordenação motora Paresia (disfunção ou interrupção dos movimentos de um ou mais membros) Distúrbio cerebrovascular (alteração do cérebro por distúrbios vasculares) Edema cerebral Letargia Coma Vertigem Efusão pericárdica (acúmulo anormal de fluido entre as membranas que envolvem o coração, conhecidas como pericárdio) Bradicardia (diminuição da frequência cardíaca) Pericardite (inflamação do pericárdio, membrana que reveste o coração) Soluço Falta de ar ao realizar esforços Gastrite Pancreatite (inflamação do pâncreas) Insuficiência hepática (problema no fígado) Dor muscular e nos ossos Disúria (dor ao urinar) LL-PLD_Bra_CDSv4.0_04Sep2019_Herceptin_02Jun2020_v1_TRZ150_07_VP 01/Jul/2020 11 Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Distúrbios gerais e condições no local de administração Dor nas mamas Desconforto torácico Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica no país e ampliação de uso, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?

É muito pouco provável que você receba dose excessiva de Trazimera®. Se isso acontecer, os principais sintomas correspondem às reações indesejáveis descritas para o medicamento, que serão reconhecidos por seu médico, que saberá como tratá-los.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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III - DIZERES LEGAIS

MS ? 1.2110.0473 Farmacêutica Responsável: Liliana R. S. Bersan ? CRF-SP nº 19167 Registrado por:

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.

Rua Alexandre Dumas, 1.860 CEP 04717-904 ? São Paulo ? SP CNPJ nº 61.072.393/0001-33 Fabricado e Embalado por:

Pfizer Manufacturing Belgium NV Puurs ? Bélgica Importado por:

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.

Rodovia Presidente Castelo Branco, n° 32501, km 32,5 CEP 06696-000 ? Itapevi ? SP

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA USO RESTRITO A HOSPITAIS

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TRAZIMERA

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.

Pó liofilizado para solução injetável 440 mg Trazimera® trastuzumabe

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Trazimera® Nome genérico: trastuzumabe

APRESENTAÇÃO

Trazimera® pó liofilizado para solução injetável em embalagens contendo 1 frasco-ampola de 440 mg de pó liofilizado + 1 frasco-ampola com 20 mL de solução para reconstituição.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: VIA INTRAVENOSA USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de Trazimera® pó liofilizado para solução injetável contém 440 mg de trastuzumabe. Cada mL da solução reconstituída contém 21 mg de trastuzumabe.

Excipientes: Frasco-ampola de Trazimera® 440 mg: sacarose, cloridrato de histidina monoidratado, histidina e polissorbato 20.

Frasco-ampola de solução para reconstituição: álcool benzílico, água para injetáveis.

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II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

Câncer de mama metastático Trazimera® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores HER2-positivo:

? em monoterapia (sem outros agentes antitumorais) para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas;

? em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia para suas doenças metastáticas.

Câncer de mama inicial Trazimera® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo:

? após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável);

? após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;

? em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e carboplatina;

? em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por terapia adjuvante com Trazimera® para câncer de mama localmente avançado (inclusive inflamatório) ou tumores >2 cm de diâmetro.

Câncer gástrico avançado Trazimera® em associação com capecitabina ou 5-fluorouracil (5-FU) intravenoso e um agente de platina é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma inoperável, localmente avançado, recorrente ou metastático do estômago ou da junção gastroesofágica, HER2-positivo, que não receberam tratamento prévio contra o câncer para sua doença metastática.

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

Trazimera® é um anticorpo desenvolvido por engenharia genética, com mecanismo de ação complexo, dirigido seletivamente contra uma proteína que está presente em pessoas com determinados tumores de mama e gástrico.

O seu médico saberá identificar apropriadamente se você é ou não candidato ao tratamento com Trazimera® e fornecerá as explicações de que você necessitar sobre a atividade deste medicamento.

O tempo médio para verificar se a ação de Trazimera® está sendo eficaz depende do tratamento que foi prescrito pelo seu médico, das características do seu organismo e da doença.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Trazimera® é contraindicado a pacientes com alergia conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

A terapia com Trazimera® deve ser iniciada somente sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com câncer.

Existem várias condições que exigem cuidados especiais na administração deste medicamento, embora não sejam contraindicações absolutas. Entre elas, as mais comuns são insuficiência cardíaca, angina do peito, pressão alta não controlada e dispneia (falta de ar) em repouso. Seu médico saberá identificar essas situações e adotar as medidas adequadas.

Pacientes idosos Não foram realizados estudos específicos em pessoas com idade acima de 65 anos. Nos estudos clínicos, pacientes idosos receberam as mesmas doses de Trazimera® indicadas para adultos jovens.

Crianças A segurança e a eficácia de Trazimera® em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Pacientes com insuficiência renal (distúrbios nos rins) Em uma análise de farmacocinética populacional, foi demonstrada que a insuficiência renal não afeta a biodisponibilidade de trastuzumabe.

Pacientes com insuficiência hepática (distúrbios no fígado) Não foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiência hepática.

LL-PLD_Bra_CDSv4.0_04Sep2019_Herceptin_02Jun2020_v1_TRZ440_07_VP 01/Jul/2020 2 Gravidez e amamentação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Trazimera® deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para o feto. No período de pós-comercialização, foram relatados casos de problemas de crescimento e/ou insuficiência renal em fetos associados ao oligoâmnio (baixa produção de líquido amniótico) em mulheres grávidas que receberam Trazimera®, alguns associados à hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) fatal ao feto. As mulheres em idade fértil devem ser instruídas a usar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com Trazimera® e por 7 meses após o término do tratamento. As mulheres que engravidarem devem ser informadas sobre a possibilidade de dano ao feto. Se uma mulher grávida for tratada com Trazimera®, ou se a paciente engravidar enquanto estiver sendo tratada com Trazimera® ou dentro do período de 7 meses após a última dose de Trazimera®, é aconselhável monitoramento cuidadoso por uma equipe multidisciplinar. Se ocorrer gravidez durante o uso ou nos 7 meses seguintes da última dose de Trazimera®, por favor, reporte imediatamente ao Serviço de Atendimento ao Consumidor Wyeth 08000 160625. Informações adicionais serão requeridas durante a gravidez exposta ao Trazimera®.

Não se sabe se Trazimera® pode afetar a capacidade de reprodução.

Não se sabe se o trastuzumabe é excretado no leite humano. Informe ao médico se estiver amamentando. Você não deve amamentar enquanto estiver em tratamento com Trazimera®.

Hematotoxicidade (relacionada ao sangue) Neutropenia febril (redução de um dos tipos de glóbulos brancos, responsável pela defesa de infecções), leucopenia (redução do número de células brancas sanguíneas), anemia (diminuição do número de glóbulos vermelhos no sangue), trombocitopenia (redução das plaquetas que auxiliam na coagulação do sangue) e neutropenia (redução de um dos tipos de glóbulos brancos, responsável pela defesa de infecções) ocorreram muito comumente. A frequência de ocorrência de hipoprotrombinemia (diminuição da taxa de protrombina sanguínea que pode ocasionar o aparecimento de hemorragias) não é conhecida. O risco de neutropenia pode ser ligeiramente aumentado quando o trastuzumabe é administrado com docetaxel após terapia com antraciclinas (classe de substâncias usadas em quimioterapia).

Capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Trazimera® pode ter uma influência menor sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Tontura e sonolência podem ocorrer durante o tratamento com Trazimera® (vide item ?Quais os males que este medicamento pode me causar??).

Pacientes que apresentam sintomas relacionados à infusão, (vide item ?Quais os males que este medicamento pode me causar??) devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que os sintomas sejam resolvidos por completo.

Até o momento não há informações de que Trazimera® (trastuzumabe) possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Principais interações medicamentosas Não foram observadas interações clinicamente significativas entre Trazimera® e a medicação utilizada concomitantemente nos estudos clínicos. Não foi realizado nenhum estudo formal de interação de Trazimera® com outros agentes antitumorais. Se ocorrer alguma reação inesperada, o seu médico saberá como lidar com esses problemas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

Trazimera® pó liofilizado deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8°C). O frasco-ampola fechado de Trazimera® pode ser removido da refrigeração e armazenado até 30°C por um único período de até 3 meses.

Uma vez removido da refrigeração e armazenado nessas condições, descartar depois de 3 meses.

O profissional de saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

LL-PLD_Bra_CDSv4.0_04Sep2019_Herceptin_02Jun2020_v1_TRZ440_07_VP 01/Jul/2020 3 Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características do produto:

Pó liofilizado: pó branco essencialmente livre de partículas visíveis.

Solução reconstituída: incolor a amarelo pálido.

Solução diluída: límpida a levemente opalescente.

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

O profissional de saúde saberá como preparar o medicamento.

Este medicamento é de uso hospitalar e, depois de preparado, deve ser diluído em soro fisiológico para infusão via intravenosa antes de ser administrado.

Este medicamento só poderá ser aplicado por profissionais treinados e habilitados. Seu médico conhece os detalhes da administração e poderá fornecer todas as informações necessárias.

Posologia Câncer de mama Uso semanal As seguintes doses, inicial (de ataque) e de manutenção, são recomendadas em monoterapia ou em combinação com paclitaxel ou docetaxel.

A dose inicial recomendada de Trazimera® é de 4 mg/kg de peso corpóreo; para as doses seguintes, recomendase 2 mg/kg de peso corpóreo, uma vez por semana, em infusão intravenosa.

Uso a cada três semanas A dose inicial de ataque é de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos. Se a dose anterior foi bem tolerada, o tempo de infusão poderá ser reduzido para 30 minutos.

Câncer gástrico Uso a cada três semanas A dose inicial de ataque é de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos. Se a dose anterior foi bem tolerada, o tempo de infusão poderá ser reduzido para 30 minutos.

Durante a infusão de Trazimera®, haverá necessidade de observação contínua para verificar o aparecimento de febre e calafrios ou outros sintomas associados à infusão. A interrupção da infusão pode ajudar a controlar tais sintomas. A infusão pode ser retomada quando os sintomas diminuírem.

Duração do tratamento Os pacientes com câncer de mama metastático ou com câncer gástrico avançado devem ser tratados com Trazimera® até à progressão da doença.

Os pacientes com câncer de mama inicial devem ser tratados com Trazimera® durante 1 ano ou até à recorrência da doença, o que acontecer primeiro. Não é recomendada a extensão do tratamento além de 1 ano no câncer da mama em estágios precoces.

Via de administração: infusão via intravenosa. Não deve ser administrado como injeção intravenosa rápida ou em bolus.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Trazimera®.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

Assim como os medicamentos antitumorais de modo geral, Trazimera® pode causar reações indesejáveis.

A Tabela 1 a seguir resume as reações adversas que foram relatadas em associação com o uso de trastuzumabe isolado ou em combinação com quimioterapia em estudos clínicos. Todos os termos incluídos são baseados na maior porcentagem observada nos estudos clínicos.

LL-PLD_Bra_CDSv4.0_04Sep2019_Herceptin_02Jun2020_v1_TRZ440_07_VP 01/Jul/2020 4 Tendo em vista que trastuzumabe é comumente utilizado com outros agentes quimioterápicos e radioterapia, geralmente é difícil de confirmar a relação causal dos eventos adversos para um fármaco/radioterapia em particular.

A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção: muito comum (? 1/10), comum (? 1/100 a

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1. Resumo das reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com trastuzumabe em estudos clínicos Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Infecções e infestações Nasofaringite Muito comum Infecção Muito comum Influenza (gripe) Comum Faringite Comum Sinusite Comum Rinite Comum Infecção do trato respiratório superior Comum Infecção do trato urinário Comum Sepse neutropênica (infecção generalizada) Comum Distúrbios dos sistemas sanguíneo e Anemia Muito comum linfático Trombocitopenia (redução das plaquetas, que Muito comum auxiliam na coagulação do sangue) Neutropenia febril Muito comum Redução da contagem de células brancas Muito comum sanguíneas/leucopenia Neutropenia (redução de um dos tipos de Muito Comum glóbulos brancos, responsável pela defesa de infecções) Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade (reações alérgicas) Comum Choque anafilático (reações alérgicas graves, Raro com dificuldade respiratória e queda brusca da pressão arterial) Distúrbios metabólicos e Redução de peso Muito comum nutricionais Aumento de peso Muito comum Redução do apetite Muito comum Distúrbios psiquiátricos Insônia Muito comum Depressão Comum Ansiedade Comum Distúrbios do sistema nervoso Tontura Muito comum Dor de cabeça Muito comum Parestesia (sensibilidade alterada de uma região Muito comum do corpo, geralmente com formigamento ou dormência) Hipoestesia (perda ou diminuição de Muito comum sensibilidade em determinada região do corpo) Disgeusia (alteração do paladar) Muito comum Hipertonia (aumento da rigidez muscular) Comum Neuropatia periférica (distúrbio neurológico Comum periférico) Sonolência Comum Distúrbios oculares Lacrimejamento (aumento) Muito comum Conjuntivite Muito comum Distúrbios do ouvido e do labirinto Surdez Incomum Distúrbios cardíacos Diminuição da fração de ejeção (quantidade de Muito comum sangue que o coração consegue enviar para a circulação) + Insuficiência cardíaca (congestiva) Comum (incapacidade do coração bombear a LL-PLD_Bra_CDSv4.0_04Sep2019_Herceptin_02Jun2020_v1_TRZ440_07_VP 01/Jul/2020 5 Distúrbios vasculares Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Distúrbios gastrintestinais Distúrbios hepatobiliares Distúrbios de pele e de tecido subcutâneo Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo quantidade correta de sangue para o corpo, podendo gerar acúmulo de líquido no pulmão, abdômen e nos membros) Cardiomiopatia (distúrbio do músculo cardíaco) +1 Taquiarritmia supraventricular (distúrbio do ritmo cardíaco que ocasiona no aumento dos batimentos cardíacos) 1 Palpitação Efusão pericárdica (acúmulo anormal de fluidos entre as membranas que envolvem o coração, conhecidas como ?pericárdio?) Linfedema (inchaço provocado pelo acúmulo de um líquido denominado linfa) Fogachos +1 Pressão baixa Pressão alta Vasodilatação + Falta de ar Epistaxe (sangramento nasal) Dor orofaríngea (dor na garganta) Tosse Rinorreia (coriza) Asma Distúrbio pulmonar + Efusão pleural (acúmulo excessivo de fluido entre as membranas que envolvem o pulmão) Pneumonia Pneumonite (inflamação pulmonar) Chiado Diarreia Vômito Náusea Dor abdominal Dificuldade de digestão Constipação Estomatite (inflamação da cavidade bucal) Dano hepatocelular (células do fígado) Icterícia (aumento de bilirrubinas que provocam coloração amarelada em pele e mucosas) Eritema (coloração avermelhada da pele) Rash (erupção cutânea) Alopecia (redução parcial ou total de pelos ou cabelos em uma determinada área de pele) Síndrome da eritrodisestesia palmoplantar Alterações nas unhas Acne Dermatite Pele seca Sudorese Rash maculopapular (erupção cutânea em grande parte do corpo) Coceira Onicólise (descolamento das unhas) Urticária Artralgia (dor nas articulações) Mialgia (dor muscular) LL-PLD_Bra_CDSv4.0_04Sep2019_Herceptin_02Jun2020_v1_TRZ440_07_VP 01/Jul/2020 Comum Comum Comum Incomum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Comum Incomum Incomum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Rara Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Incomum Muito comum Muito comum 6 Distúrbios gerais e condições no local de administração Artrite (inflamação nas articulações) Dor nas costas Dor óssea Espasmos musculares (contrações musculares involuntárias) Dor no pescoço Dor nas extremidades Astenia (desânimo) Dor torácica Calafrios Fadiga Mal-estar semelhante à gripe Reação relacionada à infusão Dor Pirexia Edema periférico (inchaço de mãos e pés) Inflamação da mucosa Edema (inchaço) Indisposição Toxicidade ungueal (toxicidade nas unhas) Comum Comum Comum Comum Comum Comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Muito comum Danos, intoxicação e complicações de procedimentos *As reações adversas ao medicamento são identificadas como eventos que ocorreram com, pelo menos, 2% de diferença, quando comparado ao braço controle em, pelo menos, um dos maiores estudos clínicos randomizados. As reações adversas ao medicamento foram adicionadas à categoria apropriada da classe do sistema orgânico e apresentadas em uma única tabela de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos maiores estudos clínicos.

+ Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal.

1 Denota as reações adversas que são relatadas amplamente em associação com reações relacionadas com a infusão. Porcentagens específicas para esses eventos não estão disponíveis.

Imunogenicidade No estudo clínico de câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância, com mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, 10,1% (30/296) dos pacientes do braço tratado com trastuzumabe IV desenvolveram anticorpos contra trastuzumabe. Os anticorpos anti-trastuzumabe neutralizantes foram detectados em amostras pós nível basal em 2 de 30 pacientes do braço tratado com trastuzumabe.

A relevância clínica desses anticorpos é desconhecida. A presença de anticorpos anti-trastuzumabe não teve impacto na farmacocinética, eficácia [determinada pela resposta patológica completa (RpC) e sobrevida livre de doença (SLD)] e segurança (determinada pela ocorrência de reações relacionadas à infusão, RRAs) de trastuzumabe IV.

Informações adicionais sobre reações adversas selecionadas Reações relacionadas à infusão e hipersensibilidade As reações relacionadas à infusão, tais como calafrios e/ou febre, dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e insuficiência respiratória foram observadas em todos os estudos clínicos com trastuzumabe (vide item ?Advertências e Precauções?).

Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à infusão de reações de hipersensibilidade.

O índice de todas as reações relacionadas à infusão de todos os graus variou entre os estudos dependendo da indicação, se trastuzumabe foi administrado em combinação com quimioterapia ou como monoterapia e a metodologia de coleta de dados.

No câncer de mama metastático, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 49% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 36% a 58% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 5% a 7% no braço com trastuzumabe, em comparação com 5% a 6% no braço comparador.

No câncer de mama inicial, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 18% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 6% a 50% no braço comparador (o qual deve incluir uma outra quimioterapia).

Reações graves (grau 3 ou maior) variou de 0,5% a 6% no braço com trastuzumabe, em comparação com 0,3% a 5% no braço comparador.

No tratamento do câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância (BO22227), os índices de reações relacionadas à infusão estiveram de acordo com o descrito acima e foi de 37,2% no braço tratado com LL-PLD_Bra_CDSv4.0_04Sep2019_Herceptin_02Jun2020_v1_TRZ440_07_VP 01/Jul/2020 7 trastuzumabe IV. Reações graves de grau 3 relacionadas à infusão foi de 2,0% no mesmo braço durante o período de tratamento. Não houve reações relacionadas à infusão de graus 4 ou 5.

Reações anafilactoides foram observadas em casos isolados.

Disfunção cardíaca Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV) é uma reação adversa comum a trastuzumabe e associada com resultados fatais. Sinais e sintomas de disfunção cardíaca, tais como falta de ar, ortopneia (dificuldade respiratória quando está na posição deitada), exacerbação da tosse, edema pulmonar, galope S 3 (quando o médico na ausculta percebe três batimentos cardíacos em vez de dois, como seria o normal) ou redução na fração de ejeção ventricular (quantidade de sangue que o coração consegue enviar para a circulação), foram observados em pacientes tratados com trastuzumabe.

Câncer de mama metastático Dependendo dos critérios utilizados para definir a insuficiência cardíaca, a incidência de sintomas nos estudos clínicos principais, realizados em pacientes com doença metastática, variou entre 9% e 12% no grupo de pacientes tratados com trastuzumabe + paclitaxel, comparado com 1% - 4% no grupo de pacientes tratados com paclitaxel isolado. Para a monoterapia com trastuzumabe o índice foi de 6% - 9%. O índice mais elevado de disfunção cardíaca foi observado em pacientes tratados concomitantemente com trastuzumabe + antraciclina/ciclofosfamida (27%) e foi significativamente mais elevado que o do grupo tratado somente com antraciclina/ciclofosfamida (7% - 10%). Em outro estudo com monitoramento prospectivo da função cardíaca, a incidência de insuficiência cardíaca sintomática foi de 2,2% em pacientes recebendo trastuzumabe e docetaxel, comparado com 0% nos pacientes recebendo docetaxel isoladamente. A maioria dos pacientes (79%) que desenvolveram disfunção cardíaca nesses estudos apresentou melhora após receber o tratamento padrão para insuficiência cardíaca.

Câncer de mama inicial (adjuvância) Nos três estudos clínicos principais na adjuvância com a administração de trastuzumabe em combinação com quimioterapia, a incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (insuficiência cardíaca congestiva sintomática) foi similar em pacientes que estavam recebendo somente quimioterapia e em pacientes que estavam recebendo trastuzumabe sequencialmente após um taxano (0,3 a 0,4%). O índice foi maior em pacientes que estavam recebendo trastuzumabe concomitantemente a um taxano (2,0%). Em 3 anos, o índice de eventos cardíacos em pacientes recebendo AC ? P (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por paclitaxel) + H (trastuzumabe) foi estimado em 3,2%, comparado com 0,8% em pacientes tratados com AC ? P. Nenhum aumento na incidência cumulativa de eventos cardíacos foi observado em 5 anos de acompanhamento adicionais.

Em 5,5 anos, os índices de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE foram 1,0%, 2,3% e 1,1%, respectivamente, nos braços de tratamento com AC ? D (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel), AC ? DH (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel mais trastuzumabe), e DCarbH (docetaxel, carboplatina e trastuzumabe). Para insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NCI-CTC Grau 3-4), os índices de 5 anos foram 0,6%, 1,9% e 0,4%, respectivamente, nos braços de tratamento AC ? D, AC ? DH e DCarbH. O risco global de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos foi baixo e similar para pacientes nos braços de tratamento com AC ? D e DCarbH. Com relação aos braços de tratamento AC ? D e DCarbH, houve aumento do risco de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos para pacientes do braço de tratamento AC ? DH, sendo discernível por aumento contínuo no índice cumulativo de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE de até 2,3% em comparação com aproximadamente 1% nos dois braços comparadores (AC ? D e DCarbH).

Quando trastuzumabe foi administrado após a conclusão da quimioterapia adjuvante, insuficiência cardíaca NYHA Classe III-IV foi observada em 0,6% dos pacientes no braço que receberam trastuzumabe por um ano após mediana de acompanhamento de 12 meses. Após a mediana de 3,6 anos de acompanhamento, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave e disfunção ventricular esquerda após a terapia com trastuzumabe permaneceu abaixo de 0,8% e 9,8%, respectivamente.

No estudo BO16348, após uma mediana de acompanhamento de 8 anos, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave (NYHA Classe III-IV) no braço tratado com trastuzumabe por um ano, foi de 0,8%, e o índice de disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi de 4,6%.

A reversibilidade da insuficiência cardíaca congestiva grave (definida como uma sequência de pelo menos dois valores consecutivos de FEVE ? 50% após o evento) foi evidente em 71,4% dos pacientes tratados com trastuzumabe. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi demonstrada em 79,5% dos pacientes. Aproximadamente 17% dos eventos relacionados à disfunção cardíaca ocorreram após a conclusão do tratamento com trastuzumabe.

Na análise conjunta dos estudos NSAPB-B31 e NCCTG N9831, com uma mediana de acompanhamento de 8,1 anos para o grupo AC ? PH (doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de paclitaxel mais trastuzumabe), a LL-PLD_Bra_CDSv4.0_04Sep2019_Herceptin_02Jun2020_v1_