Bula do BORTEZOMIBE 3,5 MG PO LIOF INJ CT FA VD TRANS

BULA PARA PACIENTE ? RDC 47/2009 bortezomibe Accord Farmacêutica Ltda Pó liofilizado para solução injetável 3,5 mg bortezomibe_VP_04.2019 1 BULA PARA PACIENTE ? RDC 47/2009

I. IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

bortezomibe Medicamento Genérico ? Lei nº. 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÕES

Pó liofilizado para solução injetável em embalagem com 1 frasco-ampola de 3,5 mg de bortezomibe.

USO INTRAVENOSO OU SUBCUTÂNEO USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de pó liofilizado para solução injetável contém:

bortezomibe . . . . . . . . 3,5 mg Excipiente: manitol.

Para uso intravenoso: Após a reconstituição com 3,5 mL de solução salina (0,9%), cada mL contém 1 mg de bortezomibe.

Para uso subcutâneo: Após a reconstituição com 1,4 mL de solução salina (0,9%), cada mL contém 2,5 mg de bortezomibe.

II. INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

O bortezomibe é indicado para o tratamento de adultos com mieloma múltiplo, que é um tipo de câncer de medula óssea, e:

- que não receberam tratamento prévio e impossibilitados de receberem tratamento com alta dose de quimioterapia e transplante de medula óssea. Nesses pacientes, bortezomibe é utilizado em combinação com melfalana e prednisona.

- que não receberam tratamento prévio e que são elegíveis a receberem tratamento de indução com alta dose de quimioterapia com transplante de medula óssea. Nesses pacientes, bortezomibe é utilizado em combinação com dexametasona, ou com dexametasona e talidomida.

- que já receberam pelo menos um tratamento anterior.

- o retratamento com bortezomibe pode ser considerado para pacientes com mieloma múltiplo que haviam respondido previamente ao tratamento com bortezomibe. O período mínimo entre o tratamento anterior e o início do retratamento é de 6 meses.

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

O bortezomibe pertence a um grupo de medicamentos denominados citotóxicos, que são usados para matar as células cancerosas.

bortezomibe_VP_04.2019 2 BULA PARA PACIENTE ? RDC 47/2009 A eficácia do seu tratamento deve ser avaliada pelo seu médico através de exame clínico e laboratorial.

A maioria dos pacientes com mieloma múltiplo apresentam resposta em até 1,5 meses após o início de tratamento com bortezomibe.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

O bortezomibe é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade (alergia) ao bortezomibe, boro ou manitol.

Este medicamento é contraindicado para a faixa etária pediátrica.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

O bortezomibe deve ser administrado sob a supervisão de médico com experiência no uso de tratamento antineoplásico.

Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de bortezomibe pela via intratecal. O bortezomibe deve ser administrado somente pela via intravenosa ou subcutânea. O BORTEZOMIBE NÃO DEVE SER ADMINISTRADO PELA VIA

INTRATECAL.

Em geral, o perfil de segurança de pacientes tratados com bortezomibe em monoterapia foi similar ao observado em pacientes tratados com bortezomibe combinado com melfalano e prednisona.

Neuropatia periférica O tratamento com bortezomibe causa neuropatia periférica (definida como qualquer forma de lesão, inflamação ou degeneração dos nervos periféricos) que é mais comumente do tipo sensorial, ou seja, afeta a percepção da dor, do tato ou das sensações de calor e frio. Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sintomas de neuropatia, como sensação de queimação, hiperestesia (excesso de sensibilidade), hipoestesia (diminuição da sensibilidade), parestesia (sensações subjetivas, por exemplo, frio, calor, formigamento, pressão, etc.), desconforto, dor ou fraqueza. Pacientes com sintomas pré-existentes (dormência, dor ou sensação de queimação nos pés ou mãos) e/ou sinais de neuropatia periférica podem apresentar piora da neuropatia periférica durante o tratamento com bortezomibe. Pacientes que apresentarem piora ou aparecimento de neuropatia periférica podem exigir uma mudança de dose, esquema de tratamento ou via de administração para subcutânea (SC).

Hipotensão arterial Eventos de hipotensão (pressão arterial baixa) são observados ao longo do tratamento. Recomenda-se cautela ao tratar pacientes com história de desmaio, pacientes recebendo medicamentos associados com hipotensão e pacientes desidratados.

Alterações cardíacas bortezomibe_VP_04.2019 3 BULA PARA PACIENTE ? RDC 47/2009 Desenvolvimento súbito ou piora de insuficiência cardíaca têm sido relatados. Pacientes com fatores de risco ou com doença cardíaca pré-existente devem ser cuidadosamente monitorados.

Alterações da função do fígado (problemas hepáticos) Têm sido relatados casos raros de falência aguda do fígado em pacientes recebendo medicações concomitantes e com outros problemas sérios de saúde além do mieloma. Outros eventos adversos relatados incluem aumento das enzimas do fígado, aumento de bilirrubina e hepatite. Estas alterações podem ser reversíveis com a descontinuação do bortezomibe.

Problemas pulmonares Foram relatados casos de doença pulmonar aguda de causa desconhecida em pacientes recebendo bortezomibe. Alguns desses eventos foram fatais. Na ocorrência de um evento pulmonar ou na piora de sintomas pulmonares já existentes, uma rápida avaliação diagnóstica deve ser realizada e os pacientes tratados apropriadamente.

Exames laboratoriais O resultado do hemograma completo deve ser frequentemente monitorado durante o tratamento com bortezomibe.

Trombocitopenia/ Neutropenia O bortezomibe está associado com trombocitopenia (redução do número de plaquetas no sangue) e neutropenia (redução do número de neutrófilos, um tipo de célula, no sangue). A contagem de plaquetas deve ser realizada antes de cada dose de bortezomibe. Existem relatos de sangramento gastrintestinal e intracerebral associados com a trombocitopenia induzida por bortezomibe.

Eventos adversos gastrintestinais O tratamento com bortezomibe pode causar náusea, diarreia, constipação e vômito que exigem, algumas vezes, uso de medicamentos anti-heméticos e antidiarreicos. A reposição de líquidos e sais deve ser realizada para evitar a desidratação. Uma vez que alguns pacientes em tratamento com bortezomibe podem apresentar vômito e/ou diarreia, os pacientes devem ser orientados sobre como proceder para evitar a desidratação. Os pacientes devem ser instruídos para procurar o médico se apresentarem sintomas de vertigem, tontura ou desmaios.

Síndrome da lise tumoral Uma vez que bortezomibe é um agente citotóxico e pode matar células malignas rapidamente, podem ocorrer complicações da síndrome da lise tumoral (complicações metabólicas que podem ocorrer após o tratamento de um câncer). Os pacientes sob risco de síndrome da lise tumoral são aqueles com carga tumoral alta antes do tratamento. Estes pacientes devem ser acompanhados de perto e as precauções apropriadas devem ser tomadas.

Pacientes com insuficiência hepática O bortezomibe é metabolizado pelas enzimas do fígado e sua concentração é aumentada em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Esses pacientes devem ser tratados com doses iniciais reduzidas de bortezomibe e monitorados com relação à toxicidade.

bortezomibe_VP_04.2019 4 BULA PARA PACIENTE ? RDC 47/2009 Síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR) Foram relatados casos de síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR) em pacientes recebendo bortezomibe. SEPR é um distúrbio neurológico raro, reversível, que pode se apresentar com convulsões, hipertensão, dor de cabeça, sonolência confusão mental, cegueira, entre outros distúrbios visuais e neurológicos. Exames de imagem do cérebro são usados para confirmar o diagnóstico. Em pacientes com SEPR em desenvolvimento, bortezomibe deve ser descontinuado.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade O bortezomibe demonstrou atividade clastogênica (causadora de aberrações cromossômicas estruturais) em teste in vitro de aberrações cromossômicas usando células de ovário de hamster Chinês.

O bortezomibe pode ter um potencial efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina.

Gravidez e Amamentação Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez durante o tratamento com bortezomibe.

As pacientes devem ser orientadas sobre o uso de medidas contraceptivas eficazes e para evitar a amamentação durante o tratamento com bortezomibe.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas Uma vez que bortezomibe pode estar associado à fadiga, tontura, síncope (desmaio), hipotensão postural (queda da pressão arterial ao mudar da posição sentada ou deitada para de pé), diplopia (visão dupla) ou visão turva, você não deve dirigir veículos ou operar máquinas.

Interações medicamentosas Pacientes devem ser monitorados quando ocorrer administração concomitante de bortezomibe com potentes inibidores das enzimas do CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol e ritonavir). O uso concomitante de bortezomibe com indutores potentes das enzimas do CYP3A4 como por exemplo rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e Erva-de-São-João) não é recomendado, já que a eficácia do bortezomibe pode ser reduzida. Pacientes que estão recebendo esse tipo de tratamento com bortezomibe devem ser monitorados de perto no que se refere a sinais de toxicidade ou eficácia reduzida.

Pacientes em tratamento com agentes antidiabéticos orais e que recebem bortezomibe podem necessitar de monitoramento da glicemia e ajuste da dose da medicação antidiabética.

Informe seu médico se você estiver usando outros medicamentos como amiodarona, antivirais, isoniazida, nitrofurantoína, estatinas ou medicamentos que possam diminuir a pressão arterial.

bortezomibe_VP_04.2019 5 BULA PARA PACIENTE ? RDC 47/2009

5. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após reconstituição, a solução resultante deve ser clara e incolor. O medicamento reconstituído pode ser administrado em até 8 horas após o preparo se estiver a uma temperatura inferior a 25°C. A solução reconstituída pode ser armazenada por até 8 horas no frasco original, podendo permanecer em uma seringa por até 3 horas nesta mesma temperatura. Não pode ser armazenado a uma temperatura maior que 30°C.

Após preparo, manter por até 8 horas no frasco original ou por até 3 horas na seringa, a uma temperatura inferior a 25°C.

Aspecto físico O bortezomibe é um pó liófilo de cor branca a quase branca em um frasco-ampola de vidro transparente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

6. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

O bortezomibe pode ser administrado pelas vias intravenosa ou subcutânea.

Para as diferentes vias de administração, diferentes volumes de solução de cloreto de sódio 0,9% são utilizados para reconstituir o medicamento. Após a reconstituição, a concentração de bortezomibe por mililitro (mL) de solução para a administração subcutânea (2,5 mg/mL) é maior que a concentração para a administração intravenosa (1,0 mg/mL).

Como cada via de administração tem diferentes concentrações da solução reconstituída, deve-se ter cuidado ao calcular o volume a ser administrado.

A embalagem de bortezomibe 3,5 mg contém adesivos que sinalizam a via de administração a ser utilizada. Estes adesivos devem ser colados diretamente no frasco-ampola e na seringa de bortezomibe durante sua reconstituição com a finalidade de alertar o profissional de saúde quanto à correta via de administração.

O conteúdo de cada frasco-ampola de bortezomibe deve ser reconstituído apenas com solução salina normal (0,9%), de acordo com as seguintes instruções baseadas na via de administração:

Volume de diluente (solução salina ? 0,9%) adicionado para reconstituir um frasco-ampola Concentração final após reconstituição (mg/mL)

IV SC

3,5 mL 1,4 mL 1,0 mg/mL 2,5 mg/mL O bortezomibe é administrado por injeção intravenosa (na veia) ou subcutânea, sob a supervisão de médico com experiência no uso de medicamentos citotóxicos.

bortezomibe_VP_04.2019 6 BULA PARA PACIENTE ? RDC 47/2009 Quando administrado em injeção intravenosa, bortezomibe é injetado em bolus (3-5 segundos), através de cateter intravenoso periférico ou central, seguido por lavagem com solução de cloreto de sódio 0,9%.

Para administração subcutânea, a solução reconstituída é injetada na coxa (direita ou esquerda) ou abdome (esquerdo ou direito). Os locais de injeção devem ser alternados para injeções sucessivas.

Novas injeções devem ser administradas a, pelo menos, 2,5 cm do local anterior, e nunca em áreas em que o local esteja sensível, ferido, vermelho ou rígido.

Se ocorrerem reações no local da injeção após a administração subcutânea de bortezomibe, uma solução menos concentrada de bortezomibe (1 mg/mL ao invés de 2,5 mg/mL) pode ser administrada por via subcutânea, ou alterada para injeção intravenosa Como cada via de administração apresenta diferente concentração da solução reconstituída, deve-se ter cuidado no momento de calcular o volume a ser administrado.

Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as administrações consecutivas de bortezomibe.

Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de bortezomibe pela via intratecal. O bortezomibe deve ser administrado somente pela via intravenosa e subcutânea. O BORTEZOMIBE NÃO DEVE SER ADMINISTRADO PELA VIA

INTRATECAL.

O retratamento com bortezomibe pode ser considerado para pacientes com mieloma múltiplo que haviam respondido previamente ao tratamento com bortezomibe.

O período mínimo entre o tratamento anterior e o início do retratamento é de 6 meses. Qualquer paciente que responde ao primeiro tratamento com bortezomibe (resposta completa ou parcial) é elegível ao retratamento. Pacientes refratários ao primeiro tratamento com bortezomibe não são elegíveis. A decisão de tratar é baseada na presença de sintomas e não é baseada na progressão dos sinais.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Dosagem ? Monoterapia Mieloma Múltiplo recidivado Dose Recomendada A dose recomendada de bortezomibe é de 1,3 mg/m2/dose administrada 2 vezes por semana durante 2 semanas (dias 1, 4, 8 e 11), seguido por um período de repouso de 10 dias (Dias 12 a 21).

Este período de 3 semanas é considerado como um ciclo de tratamento. Para extensão do tratamento além de 8 ciclos, bortezomibe pode ser administrado no esquema padrão ou no esquema de manutenção de uma vez por semana por 4 semanas (Dias 1, 8, 15 e 22), seguido por um período de repouso de 13 dias (Dias 23 a 35).

Deve ser observado intervalo de pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de bortezomibe.

bortezomibe_VP_04.2019 7 BULA PARA PACIENTE ? RDC 47/2009 Em estudos clínicos, pacientes com resposta completa (CR) confirmada receberam 2 ciclos adicionais de bortezomibe.

Recomenda-se que pacientes que respondem ao bortezomibe recebam até 8 ciclos de tratamento.

Modificação da dose e reinício do tratamento O tratamento com bortezomibe deve ser interrompido ao início de qualquer evidência de toxicidade não hematológica de Grau 3 ou hematológica de Grau 4, excluindo neuropatia. Após a remissão dos sintomas de toxicidade, o tratamento com bortezomibe pode ser reiniciado com dose 25% menor (1,3 mg/m2/dose reduzida para 1,0 mg/m2/dose; 1,0 mg/m2/dose reduzida para 0,7 mg/m2/dose). A Tabela 1 a seguir contém a recomendação para modificação da dose em pacientes que apresentarem dor neuropática e/ou neuropatia sensorial periférica relacionada ao bortezomibe. Neuropatia autonômica severa resultando na interrupção ou descontinuação do tratamento foi reportada. Pacientes com neuropatia grave pré-existente devem ser tratados com bortezomibe somente após avaliação cuidadosa do risco-benefício.

Tabela 1: Recomendação para modificação da dose de bortezomibe na presença de dor neuropática e/ou neuropatia periférica sensorial ou motora relacionada ao tratamento.

Gravidade dos sinais e sintomas de neuropatia Modificação do esquema posológico periféricaa Grau 1 (assintomática, perda dos reflexos Nenhuma ação tendinosos profundos ou parestesia) sem dor ou perda de atividade Grau 1 com dor ou Grau 2 [sintomas moderados, Reduzir a dose de bortezomibe para 1,0 mg/m2 ou limitando as atividades instrumentais da vida alterar o esquema de tratamento para 1,3 mg/m2 diária (AVD)]b uma vez por semana.

Grau 2 com dor ou Grau 3 (sintomas graves, Interromper o tratamento com bortezomibe até a limitando as AVD de autocuidadoc) remissão de toxicidade. Depois, reiniciar o tratamento com dose reduzida de bortezomibe (0,7 mg/m2) uma vez por semana.

Grau 4 (consequências que ameaçam a vida do Descontinuar o tratamento com bortezomibe.

paciente; indicado intervenção urgente) a Classificação baseada no NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.

b AVD instrumentais: Refere-se a preparar refeições, comprar mantimentos ou roupas, usar o telefone, administrar o dinheiro etc.

c AVD de autocuidados: refere-se a tomar banho, vestir e despir-se, alimentar-se, usar o banheiro, tomar medicamentos e não estar acamado.

bortezomibe_VP_04.2019 8 BULA PARA PACIENTE ? RDC 47/2009 Obs.: A redução da dose de bortezomibe recomendada quando da ocorrência de dor neuropática e/ou neuropatia sensorial periférica relacionada ao tratamento, pode levar à redução da eficácia do tratamento.

? Terapia combinada Mieloma múltiplo não tratado previamente - Pacientes não elegíveis a transplante de células-tronco Dose recomendada em combinação com melfalana e prednisona O bortezomibe para injeção é administrado em combinação com melfalana e prednisona, por 9 ciclos de 6 semanas de tratamento. Nos Ciclos 1 a 4, bortezomibe é administrado 2 (duas) vezes por semana (Dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nos Ciclos 5 a 9, bortezomibe é administrado uma vez por semana (Dias 1, 8, 22 e 29).

Tabela 2: Regime de dose recomendada para bortezomibe quando usado em combinação com melfalana e prednisona para pacientes sem tratamento anterior para mieloma múltiplo e não elegíveis a transplante de medula óssea.

bortezomibe 2x (duas vezes) por semana (Ciclos 1 a 4) Semana 1 2 3 4 5 6 Bortezomibe Dia Dia Dia Dia Período de Dia Dia Dia Dia Período de --(1,3 mg/m2) 1 4 8 11 descanso 22 25 29 32 descanso Mel (9 mg/m2) Dia Dia Dia Dia Período de Período de . . . . . . . . Pred (60 mg/m2) 1 2 3 4 descanso descanso bortezomibe 1x (uma vez) por semana (Ciclos 5 a 9) Semana 1 2 Bortezomibe Dia Dia ---(1,3 mg/m2) 1 8 Mel (9 mg/m2) Dia Dia Dia Dia -Pred (60 mg/m2) 1 2 3 4 Mel = melfalana, Pred =prednisona 3 Período descanso Período descanso de de 4 5 Dia 22 Dia 29 -- -- 6 Período de descanso Período de descanso Guia de manuseio de dose para terapia combinada com melfalana e prednisona Modificação de dose e reinicio quando bortezomibe é administrado em combinação com melfalana e prednisona.

Antes de iniciar um novo ciclo de terapia:

? Contagem de plaquetas deve ser ? 70 x 109/L e a contagem absoluta de neutrófilos deve ser ? 1,0 x 109/L ? Toxicidade não-hematológica deve ser resolvida até Grau 1 ou condição basal.

Tabela 3: Modificação de dose durante os ciclos subsequentes.

Toxicidade Toxicidade hematológica durante um ciclo:

? Caso seja observada no ciclo anterior neutropenia ou trombocitopenia Grau 4 prolongada ou trombocitopenia com sangramento ? Caso a contagem de plaquetas ? 30 x 109/L ou contagem absoluta de neutrófilos ? 0,75 x 109/L observada no dia de dose de bortezomibe (exceto Dia 1) ? Se muitas doses de bortezomibe forem descontinuadas no mesmo ciclo (? 3 doses durante a administração de duas vezes por semana ou ? 2 doses durante a administração semanal) bortezomibe_VP_04.2019 Modificação de dose ou impedimento Considerar redução de 25% da dose de melfalana no próximo ciclo.

bortezomibe deve ser interrompido.

A dose de bortezomibe deve ser reduzida para um nível abaixo da dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2).

9 BULA PARA PACIENTE ? RDC 47/2009 Toxicidade não-hematológica ? Grau 3 Terapia com bortezomibe deve ser descontinuada até que os sintomas de toxicidade tenham sido resolvidos até Grau 1 ou condição basal. Então, bortezomibe pode ser reiniciado com uma redução de nível de dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2).

Para dor neuropática e/ou neuropatia periférica relacionadas a bortezomibe, manter e/ou modificar bortezomibe conforme Tabela 1.

Para informação adicional relacionada a melfalana e prednisona, veja informações de bula do fabricante.

Para os ajustes da dose de bortezomibe, deverão ser seguidas as diretrizes de modificação da dose descritas em relação à monoterapia.

Dose recomendada para pacientes que não receberam tratamento prévio e que são elegíveis a transplante de medula óssea - Terapia combinada com dexametasona O bortezomibe é administrado por injeção intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 com base na área de superfície corporal duas vezes por semana durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8, e 11, seguido por um período de repouso de 10 dias nos Dias 12 a 21. Este período de 3 semanas é considerado um ciclo de tratamento. São administrados quatro ciclos de tratamento com bortezomibe. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de bortezomibe.

A dexametasona é administrada por via oral na dose de 40 mg nos Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 do ciclo de tratamento com bortezomibe.

- Terapia combinada com dexametasona e talidomida O bortezomibe é administrado através de injeção intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 com base na área de superfície corporal duas vezes por semana durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8, e 11, seguido por um período de repouso de 17 dias nos Dias 12 a 28. Este período de 4 semanas é considerado um ciclo de tratamento. São administrados quatro ciclos de tratamento com bortezomibe.

Recomenda-se que os pacientes com pelo menos resposta parcial recebam 2 ciclos adicionais. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de bortezomibe.

A dexametasona é administrada por via oral na dose de 40 mg nos Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 dos ciclos de tratamento com bortezomibe.

A talidomida é administrada por via oral na dose de 50 mg por dia nos Dias 1 a 14 e, se tolerado, a dose é aumentada para 100 mg nos dias 15 a 28, e posteriormente pode ser aumentada para 200 mg por dia.

Tabela 4: Posologia para terapia combinada com bortezomibe para pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio elegíveis a transplante de medula óssea.

Vc + Dx Ciclos 1 a 4 Semana 1 2 3 Vc (1,3 mg/m2) Dia 1, 4 Dia 8, 11 Período de repouso Dx 40 mg Dia 1, 2, 3, 4 Dia 8, 9, 10, 11 Vc + Dx + Ciclo 1

T

Semana 1 2 3 4 Vc (1,3 mg/m2) Dia 1, 4 Dia 8, 11 Período de Período de T 50 mg bortezomibe_VP_04.2019 Diariamente Diariamente repouso repouso - - 10 BULA PARA PACIENTE ? RDC 47/2009 T 100 mga Dx 40 mg Ciclos 2 a 4b Vc (1,3 mg/m2) T 200 mga (dias 1 a 7) - (dias 8 a 14) - Diariamente Diariamente (dias 15 a 21) (dias 22 a 28) - Dia 1, 2, 3, 4 Dia 8, 9, 10, 11 - Dia 1, 4 Dia 8, 11 Período de Período repouso repouso Diariamente Diariamente Diariamente Diariamente (dias 1 a 7) (dias 8 a 14) (dias 15 a 21) (dias 22 a 28) de Dx 40 mg Dia 1, 2, 3, 4 Dia 8, 9, 10, 11 Vc = Bortezomibe Dx = dexametasona; T = talidomida a A dose de talidomida é aumentada para 100 mg a partir da semana 3 do Ciclo 1 apenas se a dose de 50 mg for tolerada e para 200 mg do ciclo 2 em diante se a dose de 100 mg for tolerada.

b Até 6 ciclos podem ser administrados aos pacientes que atingirem pelo menos uma resposta parcial após 4 ciclos.

A talidomida é uma substância ativa teratogênica humana conhecida, que causa malformações severas de risco à vida. A talidomida é contraindicada durante a gestação e em mulheres férteis, exceto se todas as condições do programa de prevenção de gestações da talidomida forem atendidas. Os pacientes que recebem bortezomibe em combinação com talidomida deverão aderir ao programa de prevenção de gestações da talidomida. Consulte a bula da talidomida para informações adicionais.

- Ajustes de dose para pacientes elegíveis a transplante Para ajustes de dose de bortezomibe para neuropatia consulte a Tabela 1.

Adicionalmente, quando bortezomibe é administrado em combinação com outros medicamentos quimioterápicos, devem ser consideradas reduções de dose apropriadas para estes medicamentos no caso de toxicidades, de acordo com as recomendações nas bulas desses produtos.

Retratamento de mieloma múltiplo Pacientes que haviam respondido previamente ao tratamento com bortezomibe (isolado ou em combinação) e que apresentaram recaída podem iniciar o retratamento com a última dose tolerada.

Veja regime de dose em ?Monoterapia?.

Populações especiais Pacientes com insuficiência renal Não é necessário ajuste da dose de bortezomibe em pacientes com insuficiência renal. Uma vez que a diálise pode reduzir a concentração de bortezomibe, o medicamento deve ser administrado após o procedimento de diálise.

Pacientes com insuficiência hepática Pacientes com insuficiência hepática leve não requerem ajuste de dose inicial e devem ser tratados de acordo com a posologia recomendada de bortezomibe. Pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave devem iniciar o tratamento com bortezomibe utilizando uma dose reduzida de 0,7 mg/m2 por injeção durante o primeiro ciclo e subsequentes aumentos bortezomibe_VP_04.2019 11 BULA PARA PACIENTE ? RDC 47/2009 gradativos da dose para 1,0 mg/m2 ou reduções de dose para 0,5 mg/m2 podem ser considerados, com base na tolerância do paciente (veja Tabela 5).

Tabela 5: Modificação da dose inicial recomendada para bortezomibe em pacientes com insuficiência hepática Nível de bilirrubina Nível de TGOs (AST) Modificação na dose inicial Leve ? 1,0 x ULN > ULN Nenhuma > 1,0x ? 1,5x ULN Qualquer Nenhuma Moderada > 1,5x ? 3x ULN Qualquer Redução da dose de bortezomibe para 0,7 mg/m2 no primeiro ciclo.

Grave > 3x ULN Qualquer Considerar aumentos gradativos da dose para 1,0 mg/m2 ou redução para 0,5 mg/m2 em ciclos subsequentes, com base na tolerância do paciente.

Abreviações: TGOS = transaminase glutâmico oxoloacética sérica;

AST = aspartato aminotransferase; ULN = acima do limite da faixa de normalidade.

7. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

O bortezomibe é um medicamento injetável utilizado sob orientação e supervisão médica.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

8. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

As reações adversas a medicamentos relatadas em estudos de pacientes com mieloma são:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Distúrbios do sangue e do sistema linfático: trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas), anemia, neutropenia (diminuição do número de neutrófilos).

Distúrbios oftalmológicos: visão turva.

Distúrbios gastrintestinais: constipação, diarreia, náusea, vômito, dor gastrintestinal e abdominal, dispepsia (desconforto na região do estômago).

Distúrbios gerais e condições no local de administração: astenia (fraqueza muscular), fraqueza, fadiga, pirexia (febre), rigidez, edema de extremidades inferiores.

Infecções e infestações: infecção do trato respiratório superior, inferior e pulmões, nasofaringite, herpes zoster.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: redução do apetite e anorexia, desidratação.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: dor nos membros, mialgia (dor muscular), artralgia (dor nas articulações).

Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia periférica (dor e/ou formigamento nas extremidades), parestesia e disestesia (enfraquecimento ou alteração na sensibilidade dos sentidos), tontura (excluindo vertigem), dor de cabeça, disgeusia (distorção ou diminuição do paladar).

Distúrbios psiquiátricos: ansiedade, insônia.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: tosse, dispneia (falta de ar).

bortezomibe_VP_04.2019 12 BULA PARA PACIENTE ? RDC 47/2009 Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: erupção cutânea que pode ser prurítico, eritematoso (lesões de pele que podem gerar coceira ou vermelhidão).

Distúrbios vasculares: hipotensão (pressão arterial baixa).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Distúrbios do sangue e do sistema linfático: leucopenia (diminuição de leucócitos), linfopenia (diminuição do número de linfócitos), pancitopenia (diminuição de todas as células do sangue).

Distúrbios cardíacos: taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos), fibrilação atrial (alteração do ritmo cardíaco), palpitações, desenvolvimento agudo ou exacerbação de insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca crônica, edema pulmonar.

Distúrbios oftalmológicos: infecção e irritação conjuntiva.

Distúrbios gastrintestinais: dor faringolaringea, refluxo gastrintestinal, eructação, distensão abdominal, estomatite e ulceração na boca, disfagia (dificuldade de deglutição), hemorragia gastrintestinal (trato superior e inferior) e retal.

Distúrbios gerais e condições no local de administração: letargia (sonolência), mal-estar, neuralgia (dor nos nervos sem estímulo), dor no peito.

Infecções e infestações: pneumonia, herpes simples, bronquite, sinusite, faringite, candidíase oral, infecção do trato urinário, infecção relacionada ao cateter, sepse e bacteremia, gastroenterite.

Lesão, envenenamento e complicações do procedimento: complicações relacionadas ao catéter.

Investigações: aumento da ALT (alanina aminotransferase) e AST (alanina aspartatotransferase), aumento da fosfatase alcalina, aumento da GGT (gama-glutamiltransferase).

Distúrbios metabólicos e nutricionais: hiperglicemia (aumento do açúcar no sangue), hipoglicemia (diminuição do açúcar no sangue), hiponatremia (diminuição do sódio no sangue).

Distúrbios do sistema nervoso: polineuropatia, síncope (desmaio).

Distúrbios renais e urinários: insuficiência ou falência renal, hematúria (presença de sangue na urina).

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: epistaxe (sangramento nasal), dispneia do exercício, derrame pleural (acúmulo de líquido ao redor do pulmão), rinorreia (descarga nasal).

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: urticária (coceira com vermelhidão).

Distúrbios vasculares: hipotensão postural (queda da pressão arterial ao mudar da posição sentada ou deitada para de pé), petéquias (ponto vermelho no corpo causado por pequena hemorragia no vaso sanguíneo).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Distúrbios do sangue e do sistema linfático: neutropenia febril (paciente com febre e diminuição de neutrófilos).

Distúrbios cardíacos: arritmias (alteração do ritmo cardíaco), choque cardiogênico, aparecimento de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, ?Flutter? atrial (alteração do ritmo cardíaco), bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos).

Distúrbios do ouvido e labirinto: audição prejudicada.

Distúrbios gastrintestinais: ulceração da língua, ânsia de vômito, hemametese (vômito com sangue), petéquias na mucosa oral (pontos vermelhos na mucosa da boca), íleo paralítico (parada dos movimentos intestinais).

bortezomibe_VP_04.2019 13 BULA PARA PACIENTE ? RDC 47/2009 Distúrbios gerais e condições no local de administração: irritação e dor no local de administração, flebite (inflamação das veias) no local de administração.

Distúrbios do fígado e sistema biliar: aumento da bilirrubina, testes de função hepática anormais, hepatite.

Distúrbios do sistema imunológico: hipersensibilidade (alergia) ao medicamento.

Infecções e infestações: neuralgia pós-herpética.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: síndrome da lise tumoral.

Distúrbios do sistema nervos: convulsões, perda da consciência, ageusia (falta de paladar).

Distúrbios renais e urinários: dificuldade de micção.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: hemoptise (tosse com sangue).

Distúrbios vasculares: hemorragia cerebral.

Experiência pós-comercialização Eventos adversos ao medicamento clinicamente significativos estão listados a seguir se não tiverem sido relatados anteriormente.

As frequências apresentadas a seguir refletem as taxas de relatos para reações adversas ao medicamento provenientes da experiência de pós-comercialização mundial de bortezomibe. As frequências a seguir refletem taxas de relato e, portanto, estimativas mais precisas da incidência não podem ser feitas. As reações adversas ao medicamento estão listadas por frequência.

Reação incomum (>1/1000 e ?1/100):

Distúrbios gastrintestinais: obstrução intestinal.

Reação rara (> 1/10.000 e ? 1/1.000):

Distúrbios do sangue e sistema linfático: coagulação intravascular disseminada (distúrbio da coagulação do sangue);

Distúrbios cardíacos: bloqueio completo atrioventricular, tamponamento cardíaco;

Distúrbios do ouvido e labirinto: surdez bilateral;

Distúrbios oftalmológicos: herpes oftálmica, neuropatia óptica, cegueira, calázio/blefarite (inflamação da pálpebra);

Distúrbios gastrintestinais: colite isquêmica (inflamação grave do intestino), pancreatite aguda;

Infecções e infestações: meningoencefalite herpética, choque séptico;

Distúrbios do sistema imunológico: angioedema (alergia grave);

Distúrbios do sistema nervoso: encefalopatia, neuropatia autonômica, síndrome de encefalopatia posterior reversível;

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: doença pulmonar infiltrativa difusa aguda, hipertensão pulmonar;

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: dermatose neutrofílica febril aguda (Síndrome de Sweet).

Reação muito rara (? 1/10.000, incluindo relatos isolados):

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica;

Infecções e infestações: leucoencefalopatia multifocal progressivaa.

Distúrbios do sistema imunológico: reação anafilática.

bortezomibe_VP_04.2019 14 BULA PARA PACIENTE ? RDC 47/2009 Distúrbios do sangue e sistema linfático: microangiopatia trombótica (formação de coágulos) a : Casos muito raros de infecção pelo vírus John Cunningham (JC) com causalidade desconhecida, resultando em LMP (Leucoencefalopatia multifocal progressiva) e morte foram relatados em pacientes tratados com bortezomibe.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

9. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

Na presença de dose excessiva você deve procurar o médico. Os sinais vitais devem ser monitorados e devem ser adotadas medidas de suporte adequadas para manter a pressão arterial e a temperatura corporal. Não existe antídoto específico conhecido para uma dose excessiva de bortezomibe.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

10. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?

Na presença de dose excessiva você deve procurar o médico. Os sinais vitais devem ser monitorados e devem ser adotadas medidas de suporte adequadas para manter a pressão arterial e a temperatura corporal. Não existe antídoto específico conhecido para uma dose excessiva de bortezomibe.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

bortezomibe_VP_04.2019 15 BULA PARA PACIENTE ? RDC 47/2009

III.DIZERES LEGAIS

MS - 1.5537. 0032 Farm. Resp.: Dra. Jarsonita Alves Serafim ? CRF/SP 51512 Fabricado por: Intas Pharmaceuticals Ltd.

Plot 5, 6, 7 Pharmez 382 213, Dist. Ahmedabad ? Índia Importado por: Accord Farmacêutica Ltda.

Av. Guido Caloi, 1985 ? G.01 ? Santo Amaro ? São Paulo/SP CNPJ: 64.171.697/0001-46 SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente) 0800 723 9777 www.accordfarma.com.br Comercializado por: Sandoz do Brasil Ind. Farm. Ltda Rua Antônio Rasteiro Filho (Marginal PR 445), 1.920, Cambé - PR CNPJ: 61.286.647/0001-16 SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente) 0800 400 9192

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 13/09/2018.

SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente) 0800 723 9777 www.accordfarma.com.br bortezomibe_VP_04.2019 16 BULA PARA PACIENTE ? RDC 47/2009

HISTÓRICO DE ALTERAÇÃO PARA A BULA

Dados da submissão eletrônica Data do expediente 31/01/2014 Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas N° expediente Assunto Data do expediente N° expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas 0089211/14-4 10459 GENÉRICO Inclusão inicial de texto de bula

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Inclusão inicial de texto de bula

VP VPS 3,5 MG PO LIOF INJ CT FA VD TRANS VP VPS 3,5 MG PO LIOF INJ CT FA VD TRANS VP VPS 3,5 MG PO LIOF INJ CT FA VD TRANS

Atualização da Bula do Referência em 06/08/2014:

06/10/2014 18/04/2016 0886462/14-4 10452GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula ? RDC 60/12 1632955/16-4 10452GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula ? RDC 60/12

NA NA NA NA NA NA NA NA

- O que devo saber antes de usar este medicamento?

- Como devo usar este medicamento?

- Quais os males que este medicamento pode me causar?

- Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento Atualização da Bula do Referência em 08/05/2015:

- Quais os males que este medicamento pode me causar?

- Reações adversas Alteração de Farmacêutico Responsável bortezomibe_VP_04.2019 17 BULA PARA PACIENTE ? RDC 47/2009

HISTÓRICO DE ALTERAÇÃO PARA A BULA

Dados da submissão eletrônica Data do expediente 06/12/2016 23/02/2017 07/08/2017 04/07/2018 08/08/2019 N° expediente Assunto Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente N° expediente Assunto Dados das alterações de bulas Data de aprovação 2564011/16-9 10452GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula ? RDC 60/12

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1091505/14-2 10452GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula ? RDC 60/12

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1648903/17-9 10452GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula ? RDC 60/12

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0535125/18-1 10452GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula ? RDC 60/12

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- 10452GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula ? RDC 60/12

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bortezomibe_VP_04.2019 Itens de bula - Para que este medicamento é indicado?

- Quando não devo usar este medicamento?

- Como devo usar este medicamento?

- Quais os males que este medicamento pode me causar?

- Ampliação do prazo de validade, conforme solicitação pósregistro aprovada em 23/01/2017 Atualização da Bula do Referência em 02/06/2017:

- Como devo usar este medicamento?

- Posologia e modo de usar.

Atualização da Bula do Referência em 05/04/2018:

VP: Itens 1 e 6 VPS: Itens 1, 2, 3, 4, 5, 8 e 9 - Atualização da Bula do Referência em 13/08/2018:

VP: Item 8 VPS: Item 9 - Alteração do endereço do responsável pela Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas

VP VPS 3,5 MG PO LIOF INJ CT FA VD TRANS VPS 3,5 MG PO LIOF INJ CT FA VD TRANS VP VPS 3,5 MG PO LIOF INJ CT FA VD TRANS VP VPS 3,5 MG PO LIOF INJ CT FA VD TRANS VP VPS 3,5 MG PO LIOF INJ CT FA VD TRANS

18 BULA PARA PACIENTE ? RDC 47/2009 comercialização.